DRPLA:lle on ominaista voimakas, yleistynyt aivojen surkastuminen ja atrofiini-1:n kertyminen laajentuneilla glutamiinijatkoksilla. Mutantteja atrofiini-1-proteiineja on löydetty hermosolujen intranukleaarisissa sulkeumissa (NII) ja ne kertyvät diffuusisti hermosolujen ytimiin. Vaikka NII:iden rooli (patologinen tai suojaava) on epäselvä, mutanttiproteiinin diffuusia kertymistä pidetään myrkyllisenä.
Aivojen surkastuminenMuutos
Keskushermostokudos vähenee merkittävästi koko aivoissa ja selkäytimessä, ja DRPLA-potilaiden aivojen paino on usein alle 1000 g. Alueilla, joilla ei ole selvää hermosolujen köyhtymistä, havaitaan neuropilin surkastumista. Globus palliduksessa (lateraalinen segmentti suurempi kuin mediaalinen segmentti) ja subtalamuksen ytimessä esiintyy johdonmukaista hermosolujen häviämistä ja astrosyyttistä glioosia. Dentaattisessa ytimessä on havaittavissa hermosolujen häviämistä, ja jäljellä olevissa atrofisissa hermosoluissa on grumoosista rappeutumista. Yleisesti ottaen pallidolukiaalinen degeneraatio on vakavampaa kuin dentatorubraalinen degeneraatio nuoruusiän taudinkuvassa ja päinvastoin myöhäisen aikuisiän taudinkuvassa.
Transgeeniset DRPLA-hiiret osoittivat useita neuronaalisia poikkeavuuksia, mukaan lukien dendriittisten selkärankojen lukumäärän ja koon väheneminen sekä dendriittien perikarieksen pinta-ala ja halkaisija. Selkärangan morfologia ja tiheys on yhdistetty oppimis- ja muistitoimintoihin sekä epilepsiaan. DRPLA-hiirillä havaitut tyngätyyppiset selkärangat eroavat morfologisesti Huntingtonin tautia sairastavilla hiirillä havaituista ohuista ja sienityyppisistä selkärangoista.
DRPLA-hiirten aivojen morfometrinen analyysi on osoittanut, että hermosolujen aksonien normaalit mikrotubulusten väliset etäisyydet ovat vähentyneet. Mikrotubulukset olivat suhteellisen tiivistyneitä, mikä viittaa siihen, että proteiininkuljetuksen poikkeavuuksilla voi olla merkitystä hermosolujen rappeutumisessa. Ihmisillä atrofiini-1 on vuorovaikutuksessa IRSp53:n kanssa, joka on vuorovaikutuksessa Rho GTPaasien kanssa säätelemässä aktiinisytoskeletin järjestäytymistä ja reittejä, jotka säätelevät lamellipodia- ja filopodia-rakenteita.
Neuronaaliset intranukleaariset sulkeumatMuutos
NII:t eivät ole yksinoikeus DRPLA:lle, vaan niitä on löydetty useissa eri hermoston rappeutumissairauksissa. DRPLA:ssa NII:t on osoitettu sekä neuroneissa että gliasoluissa striatumissa, pontin ytimissä, oliivin alaosassa, pikkuaivokuoressa ja hammasytimessä, joskin niiden neuronien esiintyvyys, joissa on NII:itä, on vähäinen, noin 1 – 3 %.
DRPLA:ssa NII:t ovat pallomaisia, erikokoisia eosinofiilisiä rakenteita. Ne eivät ole kalvosidonnaisia ja koostuvat sekä granulaarisista että filamenttirakenteista. Ne ovat ubikvitinoituneita, ja ne voivat olla pareittain tai dublettimuodossa tuman sisällä.
NII:t ovat immunopositiivisia useille transkriptiotekijöille, kuten TATA:ta sitovalle proteiinille (TBP), TBP:hen assosioituneelle tekijälle (TBP-associated factor) (TAFII130), Sp1:lle, leiriin reagoivaa elementtiä sitovalle proteiinille (CREB) ja CREB:tä sitovalle proteiinille (CBP). On ehdotettu, että transkriptiotekijöiden rekrytoituminen NII:iin voi aiheuttaa transkriptiopoikkeavuuksia, jotka edistävät etenevää hermosolujen rappeutumista. Muiden polyQ-häiriöiden, kuten Huntingtonin taudin ja spinocerebellar ataksian (tyypit 3 ja 7), on osoitettu sekventoivan joitakin samoja transkriptiotekijöitä. Se, että eri geenituotteet sekventoivat samoja transkriptiotekijöitä, voi osaltaan vaikuttaa geneettisesti erilaisten sairauksien päällekkäisiin oireisiin.
NII:iden on myös osoitettu muuttavan intranukleaaristen rakenteiden, kuten promyelosyyttisen leukemian proteiinin (PML) ydinkappaleiden, jakautumista. Vaikka PML-kappaleiden rooli on epäselvä, niiden uskotaan osallistuvan apoptoosiin. Neuroneissa, joilla on NII, DRPLA-potilaiden PML-kappaleet muodostavat kuoren tai renkaan ubikitinoidun ytimen ympärille. Samankaltaisissa polyQ-sairauksissa tämän PML-kuoren assosiaatio on osoitettu olevan koosta riippuvainen, jolloin suuremmat NII:t ovat PML-negatiivisia. Tämä on johtanut kahteen malliin, joista toisessa PML-kuoret edustavat NII:iden muodostumispaikkoja ja toisessa PML-kuoret osallistuvat NII:iden hajoamiseen ja proteolyysiin.
Filementtisiä, atrofiini-1-positiivisia sulkeumia havaitaan myös yksinomaan hammasytimen sytoplasmassa, jotka ovat hyvin samankaltaisia kuin amyotrofisen lateraaliskleroosin motoneuroneissa havaitut sulkeumat.
Diffuusi kasautuminen ytimiinToiminta
DRPLA:ssa mutanttisen ATN1:n diffuusi kasautuminen tapahtuu paljon laajemmin kuin NII:n muodostuminen. Niiden neuronien laajuus ja taajuus, joissa esiintyy diffuuseja ydinkertymiä, muuttuu CAG-toiston pituuden mukaan. Uskotaan, että diffuusit ydinkertymät vaikuttavat osaltaan kliinisiin piirteisiin, kuten dementiaan ja epilepsiaan.
ATN1 sisältää sekä ydinalan lokalisointisekvenssin että ydinviennin sekvenssin. ATN1:n pilkkominen N-terminaaliseksi fragmentiksi vapauttaa ATN1:n ydinvientisignaalista ja keskittää sen ytimeen. Suurentuneiden ydinkeskittymien on osoitettu transfektiomäärityksellä lisäävän solutoksisuutta.
Sekä nuorilla että aikuisilla muodoilla alueet, joilla yli 40 % neuroneista tuli immunoreaktiivisiksi 1C2:lle (monoklonaalinen vasta-aine laajennettuja polyglutamiinijatkoksia vastaan), sisälsivät: Meynertin basaalinen ydin, suuret striatumin neuronit, globus pallidus, subtalamuksen ydin, talamuksen intralaminaarinen ydin, lateraalinen geniculaarinen runko, okulomotorinen ydin, punainen ydin, substantia nigra, kolmoismotoriikan ydin, nucleus raphes pontis, pontin ytimet, vestibulaarinen ydin, oliivin alaosassa oleva oliivin ydin ja pikkuaivojen hammasrunkoinen ydin. Nuoruustyyppi osoittaa reaktiivisuutta myös aivokuorella, hippokampuksen CA1-alueella ja aivorungon verkkomuodostumassa. Ytimet, jotka sisältävät mutaatioatrofiini-1:n kertymiä, ovat epämuodostuneita ja niissä on ydinkalvon sisennyksiä.