DRPLA é caracterizada por atrofia cerebral acentuada e generalizada e pelo acúmulo de atrofina-1 com estiramentos de glutamina expandida. Foram encontradas proteínas atrofina-1 mutantes em inclusões intranucleares neuronais (NII) e difusamente acumuladas nos núcleos neuronais. Enquanto o papel das NII (patológicas ou protetoras) não é claro, o acúmulo difuso da proteína mutante é considerado tóxico.
Atrofia cerebralEditar
Existe redução significativa no tecido do SNC em todo o cérebro e medula espinhal, com o peso do cérebro dos pacientes com DRPLA muitas vezes se tornando inferior a 1000g. Em regiões sem depleção neuronal óbvia, a atrofia do neuropil é observada. O globus pallidus (lateral maior que o segmento medial) e o núcleo subtalâmico demonstram perda neuronal consistente e gliose astrocítica. O núcleo denteado mostra perda neuronal com os neurônios atróficos remanescentes exibindo degeneração grumosa. Em geral, a degeneração palidoluysiana é mais severa que a degeneração dentatorubral no início da juventude e o inverso é verdadeiro para o final da idade adulta.
Ratos DRPLA transgênicos demonstraram várias anormalidades neuronais incluindo uma redução no número e tamanho das espinhas dendríticas, bem como na área de perikarya e diâmetro dos dendritos. A morfologia e densidade da coluna vertebral têm sido ligadas às funções de aprendizagem e memória, assim como a epilepsia. As espinhas tipo stubby vistas em ratos DRPLA são morfologicamente diferentes das espinhas finas e tipo cogumelo vistas em ratos de Huntington.
Análise morfométrica do cérebro de ratos DRPLA mostrou uma perda do espaçamento normal inter-microtubular em axônios neuronais. Os microtubos foram relativamente compactados, sugerindo que anormalidades no transporte de proteínas podem desempenhar um papel na degeneração neuronal. Em humanos, a atrofina 1 interage com IRSp53, que interage com GTPases Rho para regular a organização do citoesqueleto actínico e as vias que regulam lamelipodia e filopodia.
Inclusões intranucleares neuronaisEdit
NIIs não são exclusivas da DRPLA; foram encontradas em uma variedade de desordens neurodegenerativas. Na DRPLA, NIIs têm sido demonstradas tanto em neurônios quanto em células gliais no estriato, núcleos pontinos, oliva inferior, córtex cerebelar e núcleo denteado, embora a incidência de neurônios com NIIs seja baixa, aproximadamente 1-3%.
Na DRPLA, as NIIs são estruturas esféricas, eosinofílicas de vários tamanhos. São estruturas não membranares e são compostas por estruturas granulares e filamentosas. São omnipresentes e podem ser emparelhadas ou em forma dupla dentro do núcleo.
NII são imunopositivas para vários fatores de transcrição como a proteína de ligação TATA (TBP), fator associado ao TBP (TAFII130), Sp1, proteína de ligação elementar de resposta ao campo (CREB) e proteína de ligação CREB (CBP). Tem sido proposto que o recrutamento de fatores de transcrição em NII pode induzir anormalidades transcripcionais que contribuem para a degeneração neuronal progressiva. Outros distúrbios de poliQ, como Huntington e ataxia espinocerebelar (tipos 3 e 7), têm demonstrado sequestrar alguns dos mesmos fatores de transcrição. Que diferentes produtos genéticos seqüestram os mesmos fatores de transcrição podem contribuir para a sobreposição de sintomas de doenças geneticamente diferentes.
NIIs também foram demonstrados para alterar a distribuição das estruturas intranucleares, como a proteína de leucemia promielocítica (PML) de corpos nucleares. Embora o papel dos corpos de PML não seja claro, acredita-se que eles estejam envolvidos na apoptose. Em neurônios com NII, os corpos de PML em pacientes com DRPLA formam uma concha ou anel ao redor do núcleo ubíquo. Em doenças poli-Q semelhantes, a associação dessa concha de LPML tem se mostrado dependente do tamanho, sendo as NIIs maiores negativas para LPML. Isto levou a dois modelos, um em que os corpos de PML representam locais de formação de NII e um segundo em que os corpos de PML estão envolvidos na degradação e proteólise de NII.
Clerose lateral amiotrófica, atrofina-1 positiva, também são observadas inclusões exclusivamente no citoplasma do núcleo dentado, que são extremamente semelhantes às inclusões observadas nos neurônios motores na esclerose lateral amiotrófica.
Acumulação difusa nos núcleosEdito
Na DRPLA, a acumulação difusa de ATN1 mutante ocorre muito mais extensivamente do que a formação de NII. A extensão e freqüência dos neurônios mostrando o acúmulo nuclear difuso muda dependendo do comprimento de repetição do CAG. Acredita-se que os acúmulos nucleares difusos contribuem para as características clínicas como demência e epilepsia.
ATN1 contém tanto uma seqüência de localização nuclear quanto uma seqüência de exportação nuclear. A clivagem de ATN1 para um fragmento terminal N alivia ATN1 de seu sinal de exportação nuclear e o concentra no núcleo. O aumento das concentrações nucleares tem sido demonstrado através do ensaio de transfecção para aumentar a toxicidade celular.
Em ambas as formas juvenis e adultas, regiões nas quais mais de 40% dos neurônios tornaram-se imunoreativos a 1C2 (um anticorpo monoclonal contra estiramentos de poliglutamina expandida) incluídos: o núcleo basal de Meynert, grandes neurônios striatal, globus pallidus, núcleo subtalâmico, núcleo intralaminar talâmico, corpo geniculado lateral, núcleo oculomotor, núcleo vermelho, substantia nigra, núcleo motor do trigêmeo, núcleo raphes pontis, núcleo pontine, núcleo vestibular, núcleo oliva inferior e o núcleo denteado cerebelar. O tipo juvenil também mostra reatividade no córtex cerebral, área hipocampal CA1, e a formação reticular do tronco cerebral. Núcleos contendo acúmulos de atrofina-1 mutante são deformados com indentações da membrana nuclear.