DRPLA er karakteriseret ved markant, generaliseret hjerneatrofi og ophobning af atrophin-1 med udvidede glutaminstrækninger. Mutante atrophin-1-proteiner er blevet fundet i neuronale intranukleære inklusioner (NII) og diffust akkumuleret i neuronale kerner. Mens NII’ernes rolle (patologisk eller beskyttende) er uklar, betragtes den diffuse ophobning af mutantprotein som toksisk.
HjerneatrofiRediger
Der er en betydelig reduktion af CNS-vævet i hele hjernen og rygmarven, og hjernevægten hos DRPLA-patienter bliver ofte mindre end 1000 g. I regioner uden tydelig neuronal depletion bemærkes atrofi af neuropilet. Globus pallidus (lateralt større end medielt segment) og den subthalamiske kerne udviser konsekvent neuronalt tab og astrocytisk gliose. Dentatkernen udviser neuronalt tab, og de resterende atrofiske neuroner udviser grumose degeneration. Generelt er den pallidoluysiske degeneration mere alvorlig end den dentatorubrale degeneration ved juvenilt debut og det omvendte gælder for sent voksent debut.
Transgene DRPLA-mus viste flere neuronale abnormiteter, herunder en reduktion i antallet og størrelsen af dendritiske pigge samt i området af perikarya og diameteren af dendritter. Pigmorfologi og -tæthed er blevet forbundet med indlærings- og hukommelsesfunktioner samt epilepsi. De stubby-type pigge, der ses hos DRPLA-mus, er morfologisk forskellige fra de tynde og svampetypiske pigge, der ses hos Huntington-mus.
Morfometrisk analyse af DRPLA-musens hjerner har vist et tab af normal inter-mikrotubulusafstand i neuronale axoner. Mikrotubuli var relativt komprimerede, hvilket tyder på, at abnormiteter i proteintransporten kan spille en rolle i neuronal degeneration. Hos mennesker interagerer atrophin-1 med IRSp53, som interagerer med Rho GTPaser for at regulere organiseringen af aktincytoskelettet og de veje, der regulerer lamellipodier og filopodier.
Neuronale intranukleære inklusionerRediger
NII’er er ikke udelukkende til DRPLA; de er fundet i en række neurodegenerative lidelser. I DRPLA er NII’er blevet påvist i både neuroner og gliaceller i striatum, pontine kerner, inferior oliven, cerebellar cortex og dentate nucleus, selv om incidensen af neuroner med NII’er er lav, ca. 1-3%.
I DRPLA er NII’erne sfæriske, eosinofile strukturer af forskellig størrelse. De er ikke-membranbundne og er sammensat af både granulære og filamentøse strukturer. De er ubiquitinerede og kan være parvis eller i doubletform i kernen.
NII’er er immunopositive for flere transkriptionsfaktorer såsom TATA-bindingsprotein (TBP), TBP-associeret faktor (TAFII130), Sp1, camp-responsive element-binding protein (CREB) og CREB-binding protein (CBP). Det er blevet foreslået, at rekruttering af transkriptionsfaktorer til NII’er kan fremkalde transkriptionelle abnormiteter, der bidrager til progressiv neuronal degeneration. Andre polyQ-sygdomme, såsom Huntingtons sygdom og spinocerebellær ataksi (type 3 og 7), er blevet påvist at sekventere nogle af de samme transkriptionsfaktorer. At forskellige genprodukter sekventerer de samme transkriptionsfaktorer kan bidrage til de overlappende symptomer på genetisk forskellige sygdomme.
NII’er er også blevet påvist at ændre fordelingen af de intranukleære strukturer, såsom promyelocytær leukæmi protein (PML)-kernelegemer. Selv om PML-legemernes rolle er uklar, men man mener, at de er involveret i apoptose. I neuroner med NII danner PML-legemer hos DRPLA-patienter en skal eller ring omkring den ubiquitinerede kerne. I lignende polyQ-sygdomme har det vist sig, at tilknytningen af denne PML-skal er størrelsesafhængig, idet større NII’er er PML-negative. Dette har ført til to modeller, en hvor PML-legemer repræsenterer steder for NII-dannelse, og en anden hvor PML-legemer er involveret i nedbrydning og proteolyse af NII’er.
Der er også observeret uregelmæssige, atrophin-1 positive, inklusioner udelukkende i cytoplasmaet i dentatkernen, som minder meget om de inklusioner, der er observeret i motoriske neuroner i amyotrofisk lateralsklerose.
Diffus ophobning i kernerneRediger
I DRPLA forekommer diffus ophobning af mutant ATN1 i langt større omfang end NII-dannelse. Omfanget og hyppigheden af neuroner, der viser de diffuse nukleare ophobninger, ændrer sig afhængigt af CAG-repeatlængden. Man mener, at de diffuse nukleare ophobninger bidrager til de kliniske træk som demens og epilepsi.
ATN1 indeholder både en nukleær lokaliseringssekvens og en nukleær eksportsekvens. Spaltning af ATN1 til et N-terminalt fragment fratager ATN1 sit nukleare eksportsignal og koncentrerer det i kernen. Øgede koncentrationer i kernen er blevet påvist via transfektionstest for at øge den cellulære toksicitet.
I både de juvenile og voksne former omfattede regioner, hvor mere end 40 % af neuronerne blev immunreaktive over for 1C2 (et monoklonalt antistof mod udvidede polyglutaminstrækninger): Nucleus basalis af Meynert, store striatal neuroner, globus pallidus, subthalamisk kerne, thalamisk intralaminær kerne, lateralt geniculært legeme, oculomotorisk kerne, rød kerne, substantia nigra, trigeminal motorisk kerne, nucleus raphes pontis, pontine kerner, vestibulær kerne, inferior oliven og cerebellar dentate nucleus. Den juvenile type udviser også reaktivitet i hjernebarken, hippocampus CA1-området og den retikulære formation i hjernestammen. Kerner, der indeholder ophobninger af muteret atrophin-1, er deformerede med indrykninger i kernemembranen.