Wprowadzenie
Od czasu, gdy po raz pierwszy opisano je w związku z reumatoidalnym zapaleniem stawów,1 śródmiąższowe ziarniniakowe zapalenie skóry (IGD) jest związane z chorobami hematologicznymi,2-4 a konkretnie z zespołami mielodysplastycznymi, które stanowią większość przypadków. Tutaj opisujemy pierwszy przypadek nieśródmiąższowego ziarniniakowego zapalenia skóry (noninterstitial granulomatous dermatitis, NIGD) związanego z polythemią vera (PV) i nowy przypadek IGD związanego z mielodysplazją.
Opis przypadku Pacjent 1
Pacjentka była 72-letnią Hiszpanką, która nigdy nie podróżowała poza Europę i miała w wywiadzie PV, która była leczona hydroksymocznikiem i kwasem acetylosalicylowym. Zgłosiła wystąpienie rozsianych zmian skórnych 5 lat po rozpoznaniu choroby hematologicznej. Zmiany obejmowały 15-20 blaszek rumieniowych o wymiarach 1-3 cm na plecach, klatce piersiowej i zewnętrznej powierzchni obu ramion. Proponowano rozpoznanie infekcji, dermatozy neutrofilowej i tocznia guzowatego (ryc. 1). Wstępna biopsja ujawniła powierzchowny i głęboki limfocytarny naciek zapalny wokół naczyń, pęcherzyków i przydatków, bez złogów mucyny. Wyniki te były zgodne z rozpoznaniem tocznia guzowatego. Pacjentka odmówiła leczenia hydroksychlorochiną. Zmiany ostatecznie ustąpiły bez leczenia, choć pojawiały się ponownie. Osiemnaście miesięcy później na obu nogach pojawiły się zmiany podobne do pierwotnych oraz 4 duże rumieniowe, niebolesne guzki, wskazujące na lupus panniculitis. Analiza nowej próbki biopsji wykazała powierzchowny i głęboki okołonaczyniowy naciek limfocytarny złożony z dojrzałych komórek bez atypii cytologicznej (CD4+, CD2+ i CD5+; CD8+, CD79+ i CD20+; sporadycznie CD30+), któremu towarzyszyły histiocyty (CD68+) i komórki plazmatyczne. Nie stwierdzono nieprawidłowości naskórkowych, podskórnych ani obecności mucyny. Pomimo małego stopnia podejrzenia przyczynowości odstawiono hydroksymocznik i kwas acetylosalicylowy oraz zalecono leczenie doksycykliną 100mg/d przez 2 miesiące, jednak zmiany nie ustąpiły całkowicie. Rok później u chorej wystąpiło nowe ognisko w postaci guzków i blaszek na kończynach górnych i dolnych. Owłosienie ciała, wrażliwość i potliwość pozostały bez zmian (ryc. 2). Badanie biopsji ujawniło powierzchowny i głęboki histiocytarny naciek zapalny, który miał tendencję do tworzenia ziarniniaków śródmiąższowych w niektórych obszarach i ziarniniaków guzkowych w innych (bez martwicy włóknikowej). Ziarniniaki były otoczone przez dojrzałe limfocyty (CD4+, CD8-, CD20- i CD30-) bez atypii cytologicznej (ryc. 3). Nie obserwowano wewnątrzcytoplazmatycznych ciał histiocytarnych sugerujących leiszmaniozę. Podobnie, ani gołym okiem, ani w świetle spolaryzowanym nie uwidoczniono materiału egzogennego. Wyniki barwienia metodą Ziehl-Neelsena, hodowli (bakterie, prątki i grzyby) oraz badań serologicznych (ludzki wirus niedoboru odporności i kiła) były negatywne. Wyniki badań reaktantów ostrej fazy i badań autoimmunologicznych (przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciwko natywnemu DNA, przeciwciała przeciwko ekstrahowalnemu antygenowi jądrowemu i dopełniaczowi) były prawidłowe. Nie wykonano reakcji łańcuchowej polimerazy w celu wykluczenia leiszmaniozy, ponieważ zmiany okresowe ustępowały po podaniu kortykosteroidów lub bez leczenia. Po potwierdzeniu rozpoznania ziarniniakowatego zapalenia skóry ponownie włączono wcześniej odstawione leki, nie obserwując pogorszenia stanu chorego. Obecnie stan pacjenta jest stabilny przy podawaniu prednizonu co 48 godzin i choć naciek zmniejszył się, nie ustąpił.
A, Plamy rumieniowe na zewnętrznej powierzchni ramienia. B, Podobne zmiany na plecach.
A, Okrągła blaszka rumieniowa z wyraźnym naciekiem w centrum guzka. B, Annular erythematous plaque on the other leg. C, izolowana blaszka na ramieniu.
A, powierzchowny i głęboki naciek zapalny skóry właściwej (hematoksylina-eozyna, oryginalne powiększenie, ×4). B, Tendencja do tworzenia ziarniniaków śródmiąższowych w niektórych obszarach, z bardziej guzkowym wyglądem w innych (brak martwicy włóknistej), otoczonych dojrzałymi limfocytami bez atypii cytologicznej (hematoksylina-eozyna, oryginalne powiększenie, ×10).
Pacjent 2
Pacjentem był 74-letni Hiszpan, który nigdy nie podróżował poza Hiszpanię. Rok wcześniej rozpoznano u niego niedokrwistość oporną na leczenie z nadmiarem blastów typu 1. Został skierowany ze zmianami skórnymi, którym towarzyszyły bóle stawów, bez objawów jawnego zapalenia stawów. Zmiany miały postać rumieniowych blaszek wielkości 2-3 cm na czole, szyi i policzkach. Czułość, owłosienie ciała i potliwość pozostawały bez zmian (ryc. 4). Trzy miesiące wcześniej u chorego wystąpiły podobne zmiany 1 miesiąc po pierwszym cyklu leczenia azacytydyną; zmiany ustąpiły całkowicie po zastosowaniu prednizonu w dawce 0,5 mg/kg/d. Biopsja skóry ujawniła powierzchowny, głęboki, okołonaczyniowy naciek zapalny składający się z dojrzałych limfocytów bez atypii, którym towarzyszyły śródmiąższowe ziarniniaki histiocytarne (bez martwicy) (ryc. 5), nieliczne eozynofile i wielojądrzaste komórki olbrzymie. W specyficznych miejscach obserwowano wakuolarne zwyrodnienie błony podstawnej i martwicze keratynocyty. W mikroskopii standardowej i mikroskopii w świetle spolaryzowanym nie stwierdzono ciał obcych ani ciał wewnątrzcytoplazmatycznych. Wyniki posiewów i badań serologicznych w kierunku kiły i ludzkiego wirusa niedoboru odporności były ujemne. Immunohistochemia (barwienie CD15) ujawniła nieliczne komórki. Wyniki immunofluorescencji bezpośredniej (IgG, IgM, IgA, C3 i fibrynogen) oraz barwienia metodą Ziehl-Neelsena również były negatywne. W badaniu krwi, poza mielodysplazją, uwagę zwracał poziom białka C-reaktywnego (16,7mg/dL) oraz wskaźnik sedymentacji erytrocytów (88mm). Wszystkie pozostałe parametry – przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciwko natywnemu DNA, przeciwciała przeciwko ekstrahowalnemu antygenowi jądrowemu oraz dopełniacz (C3 i C4) – były prawidłowe. Podobnie jak w poprzednim przypadku, nie wykonano badań molekularnych w celu wykluczenia leiszmaniozy. Zmiany ustąpiły bez leczenia po 1 miesiącu i nie pojawiły się ponownie po kolejnych cyklach azacytydyny. Trzy lata później mielodysplazja uległa progresji do ostrej białaczki szpikowej.
Blaszki rumieniowe na policzku i dolnej powiece.
A, powierzchowny i głęboki okołonaczyniowy i okołobrodawkowy naciek zapalny (hematoksylina-eozyna, oryginalne powiększenie, ×4). B, naciek zapalny złożony z dojrzałych limfocytów i śródmiąższowych ziarniniaków histiocytarnych, bez martwicy (hematoksylina-eozyna, oryginalne powiększenie, ×20).
Dyskusja
W 1993 roku Vestey i wsp.5 opisali pierwsze 2 przypadki zmian ziarniniakowych skóry związanych z zespołem mielodysplastycznym; przypadki te dotyczyły rozsianych wykwitów grudkowych o histologii sarkoidozy w jednym przypadku i granuloma annulare w drugim. W 1993 r. Ackerman1 po raz pierwszy opisał IGD, która w tym przypadku była związana z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako naciek skórny składający się głównie z histiocytów rozmieszczonych śródmiąższowo i w palisadach wokół małych wiązek zdegenerowanego kolagenu, ze skąpymi lub żadnymi depozytami mucyny i ograniczoną liczbą eozynofilów i neutrofilów. Katz6 jako pierwszy opisał skórną erupcję ziarniniakową, która różniła się od granuloma annulare, sarkoidozy i IGD. Opisano ją jako wieloguzkowy, okołonaczyniowy i okołobrodawkowy naciek histiocytarny z małymi limfocytami i komórkami plazmatycznymi. Podobnie jak u pacjenta 2 (patrz wyżej), wykwit ten obejmował średniej wielkości guzki rumieniowe (1-5 cm) na twarzy, skórze głowy i szyi. Autor opisał ten przypadek jako skórny wykwit ziarniniakowy. Doniesienie zostało opublikowane ze względu na związek między wykwitem a mielodysplazją. Aung i wsp.7 ostatnio użyli terminu NIGD do opisania przypadku związanego z mielodysplazją; przypadek opisany przez Katza mógłby być objęty tym terminem. W opisie przypadku opisano dużą blaszkę rumieniową pokrywającą ramię pacjenta i imitującą zapalenie tkanki łącznej, a następnie pojawienie się 2 linijnych blaszek na łokciu. Cornejo i wsp.8 przeprowadzili wspólną analizę próbek biopsyjnych z IGD i NIGD w różnych stadiach rozwoju zmian u tego samego pacjenta z mielodysplazją; pierwsza z nich odpowiadała zmianom grudkowym, a druga guzkom. Na uwagę zasługuje fakt, że w tym przypadku w trzeciej biopsji, pochodzącej z bardziej rozsianej fazy choroby skóry pacjenta, stwierdzono połączenie obrazu ziarniniakowego z leukemia cutis (komórki z dużymi hiperchromatycznymi jądrami, dodatnimi w wyniku działania mieloperoksydazy). Progresję białaczki potwierdzono następnie w szpiku kostnym.
Oprócz opisanych do tej pory przypadków klinicznych wykwitów grudkowych, guzków i dużej blaszki imitującej piodermię, należy zwrócić uwagę na wyniki badań Patsinakidisa i wsp.,9 którzy opisali duże pokrzywkowate i pierścieniowe blaszki na udach, tułowiu i ramionach, z potwierdzoną biopsją IGD w kontekście mielodysplazji. Najbardziej rozległą chorobę zgłosili Balin i wsp.,10 którzy opisali potwierdzoną histopatologicznie IGD w postaci blaszek i grudek występujących na tułowiu i kończynach i obejmujących 80% całkowitej powierzchni ciała.
W pierwszym opisywanym przez nas przypadku próbki biopsyjne ujawniły różne wzorce histopatologiczne rozwijające się równolegle, co świadczy o spektrum histologicznym w obrębie tego reaktywnego procesu.
Przypadki, które tu opisujemy są pierwszym przypadkiem, w którym NIGD jest związane z PV i siódmym, w którym ziarniniakowe zapalenie skóry jest związane z mielodysplazją w szerokim kontekście (ziarniniak obrączkowaty, sarkoidoza, IGD i NIGD). Uważamy, że te przypadki powinny być zebrane pod szerszym terminem ziarniniakowego zapalenia skóry, który obejmowałby wszystkie podtypy, dając w ten sposób pierwszeństwo faktowi, że te ziarniniaki są reaktywną lub paraneoplastyczną manifestacją zaburzeń hematologicznych, takich jak mielodysplazja i PV. Dlatego u tych pacjentów należy wykonać co najmniej 1 pełną morfologię krwi w ramach badania rozszerzającego.
Ujawnienia etyczneOchrona ludzi i zwierząt
Autorzy oświadczają, że na potrzeby tego badania nie przeprowadzono żadnych badań na ludziach ani zwierzętach.
Poufność danych
Autorzy oświadczają, że w tym artykule nie pojawiają się żadne prywatne dane pacjentów.
Prawo do prywatności i świadoma zgoda