Najlepiej ułożone plany muszek owocowych i naukowców czasami się psują. Takie plany obejmują projekty eksperymentalne, które wymagają modeli muszek owocowych (lub innych modeli zwierzęcych) do zastąpienia ludzi. Według naukowców zajmujących się genetyką na Uniwersytecie w Toronto, odcinki DNA zwane czynnikami transkrypcyjnymi (TF), które służą jako miejsca lądowania dla białek regulacyjnych, są mniej konserwowane między gatunkami niż kiedyś sądzono.
Nowe ustalenia, sugerują naukowcy z laboratorium Timothy Hughes, PhD, wskazują, że wszelkie badania mające na celu wyciągnięcie wniosków na temat ludzkich TF muszą zachować szczególną ostrożność, jeśli polegają na modelach zwierzęcych, takich jak muszka owocowa, lub Drosophila melanogaster.
Na bardziej pozytywnej nucie, naukowcy sugerują, że ich ustalenia otwierają intrygujące możliwości. Na przykład, dywersyfikacja czynników transkrypcyjnych może wyjaśnić, w części, jak ludzie ewoluowali. A nowe ustalenia mogą również prowadzić do pełniejszego zrozumienia dymorfizmu płciowego, który odnosi się do różnic w wielkości lub wyglądzie między płciami innymi niż różnice między organami płciowymi.
Pisząc w czasopiśmie Nature Genetics („Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity”), zespół z University of Toronto opisuje nową metodę obliczeniową, która pozwoliła mu dokładniej przewidzieć sekwencje motywów, które każdy TF wiąże w wielu różnych gatunkach. Odkrycia ujawniają, że niektóre podklasy TF są znacznie bardziej zróżnicowane funkcjonalnie niż wcześniej sądzono.
„Nawet pomiędzy blisko spokrewnionymi gatunkami istnieje nieistotna część TF, które prawdopodobnie będą wiązać nowe sekwencje,” powiedział Sam Lambert, były student w laboratorium Hughesa, który wykonał większość pracy nad artykułem i od tego czasu przeniósł się na Uniwersytet Cambridge na staż podoktorski. „Oznacza to, że prawdopodobnie mają one nowe funkcje poprzez regulację różnych genów, co może być ważne dla różnic gatunkowych”, dodał.
Nawet między szympansami i ludźmi, których genomy są w 99% identyczne, istnieją dziesiątki TF, które rozpoznają różne motywy między tymi dwoma gatunkami w sposób, który wpłynąłby na ekspresję setek różnych genów. „Myślimy, że te molekularne różnice mogą być motorem niektórych różnic między szympansami i ludźmi”, zauważył Lambert.
W artykule w Nature Genetics naukowcy opisali, jak wykorzystali regresję podobieństwa, znacznie ulepszoną metodę przewidywania motywów, do aktualizacji i rozszerzenia bazy danych Cis-BP.
„Regresja podobieństwa z natury określa ilościowo ewolucję motywów TF i pokazuje, że wcześniejsze twierdzenia o prawie całkowitym zachowaniu motywów między człowiekiem a Drosophila są zawyżone, z prawie połową motywów w każdym gatunku nieobecnych w drugim, głównie z powodu rozległej dywergencji w białkach palca cynkowego C2H2,” napisali autorzy. „Wnioskujemy, że dywersyfikacja w motywach wiązania DNA jest wszechobecna i przedstawiamy nowe narzędzie i zaktualizowany zasób do badania różnorodności TF i regulacji genów u eukariontów.”
Lambert opracował oprogramowanie, które szuka strukturalnych podobieństw pomiędzy regionami wiążącymi DNA TF-ów, które odnoszą się do ich zdolności do wiązania tych samych lub różnych motywów DNA. Jeśli dwa TF-y, pochodzące z różnych gatunków, mają podobny skład aminokwasów, budulca białek, to prawdopodobnie wiążą podobne motywy. Ale w przeciwieństwie do starszych metod, które porównywały te regiony jako całość, metoda Lamberta automatycznie przypisuje większą wartość tym aminokwasom – ułamkowi całego regionu – które bezpośrednio stykają się z DNA. W tym przypadku, dwa TF mogą wyglądać podobnie, ale jeśli różnią się pozycją tych kluczowych aminokwasów, są bardziej prawdopodobne, że będą wiązać różne motywy. Kiedy Lambert porównał wszystkie TF różnych gatunków i dopasował do wszystkich dostępnych danych sekwencji motywów, odkrył, że wiele ludzkich TF rozpoznaje inne sekwencje – a zatem reguluje inne geny – niż wersje tych samych białek u innych zwierząt.
Znalezisko zaprzecza wcześniejszym badaniom, które stwierdziły, że prawie wszystkie ludzkie i muszki owocowe TF wiążą te same sekwencje motywów, i jest wezwaniem do ostrożności dla naukowców mających nadzieję na wyciągnięcie wniosków na temat ludzkich TF tylko poprzez studiowanie ich odpowiedników w prostszych organizmach.
„Istnieje ta idea, która przetrwała, która jest, że TF wiążą prawie identyczne motywy między ludźmi i muszkami owocowymi,” powiedział Hughes, który jest profesorem na Uniwersytecie w Toronto. „I podczas gdy istnieje wiele przykładów, gdzie te białka są funkcjonalnie konserwowane, to w żadnym wypadku nie jest to w stopniu, który został przyjęty.”
As for TFs that have unique human roles, these belong to the rapidly evolving class of so-called C2H2 zinc finger TFs, named for zinc ion-containing finger-like protrusions, with which they bind the DNA.
„Prawie nikt w genetyce człowieka nie bada molekularnych podstaw dymorfizmu płciowego, a jednak są to cechy, które wszyscy ludzie widzą w sobie nawzajem i którymi wszyscy jesteśmy zafascynowani”, zauważył Hughes. „Kusi mnie, aby spędzić ostatnią połowę mojej kariery pracując nad tym, jeśli uda mi się wymyślić, jak to zrobić!”
.