Mecanismos fisiológicos da resposta ao stress com o envelhecimento
O envelhecimento fisiológico pode modificar a resposta ao stress devido à reduzida resiliência.4 Diferenças individuais no processo de envelhecimento podem ser conceptualizadas como um acúmulo de desgaste causado pelas experiências diárias e pelos principais factores de stress de vida que interagem com a constituição genética e predispõem experiências precoces de vida. A resposta fisiológica adaptativa ao estresse agudo envolve um processo, inicialmente referido como alostase por Sterling e Eyer5, no qual o meio interno varia para atender à demanda percebida e antecipada. McEwen estendeu esta definição para incluir o conceito de um ponto definido que muda devido ao processo de manutenção da homeostase. O sistema neuroendócrino, o sistema nervoso autônomo e o sistema imunológico são mediadores de adaptação aos desafios da vida diária, chamados de alostase, que significa “manter a estabilidade através da mudança”. O processo de envelhecimento pode prejudicar o processo de manutenção da homeostase ao invocar mudanças no sistema endócrino, autonômico e imunológico.
Acute stress é conhecido por afetar negativamente a função neuroendócrina via hipotalâmico-hipófise – eixo adrenal. Quando estimulado este laço de feedback resulta na secreção sustentada durante o estresse crônico de glicocorticóides como o cortisol, possibilitando, o organismo a funcionar com uma maior sensação de alerta. A resposta HPA ao estresse é um mecanismo adaptativo básico nos mamíferos, embora uma resposta adaptativa ao estresse seja essencial para a sobrevivência, níveis elevados de glicocorticóides sustentados podem apresentar um sério risco à saúde, incluindo hipertensão e supressão de processos anabólicos, ou atrofia hipocampal. A perda de volume hipocampal é bem documentada no envelhecimento normal e patológico. A desregulação do HPA tem sido implicada em vários distúrbios de vida tardia, incluindo ansiedade, depressão grave e comprometimento cognitivo e declínio.6 A função hipocampal e do lóbulo temporal medial estão implicadas em distúrbios relacionados ao estresse, como depressão e ansiedade de vida tardia6. McEwen7 sugeriu que as catecolaminas circulantes constituem outro componente-chave da alostase e podem ter efeitos sinérgicos e opostos sobre as ações dos glicocorticóides e da excitação.
Inflamação relacionada ao estresse tem sido implicada em insônia, depressão tardia, ansiedade, declínio cognitivo e doença de Alzheimer. O envelhecimento é acompanhado por um aumento de 2 a 4 vezes nos níveis plasmáticos/soro de mediadores inflamatórios, tais como citocinas e proteínas de fase aguda. Além disso, os processos inflamatórios crônicos estão implicados em diversos resultados de saúde associados ao envelhecimento, como aterosclerose, resistência à insulina, diabetes e síndrome metabólica. Além disso, há algumas evidências de que o envelhecimento está associado a uma resposta desregulada das citocinas após a estimulação. Consistentes com esta pesquisa, os mediadores inflamatórios são fortes preditores de mortalidade independente de outros fatores de risco conhecidos e comorbidade em coortes de idosos. Por exemplo, a IL-6, um fator pró-inflamatório cuja concentração geralmente aumenta no sangue com a idade, tem sido associada à doença de Alzheimer, osteoporose, artrite reumatóide, doença cardiovascular e algumas formas de câncer, e está associada prospectivamente com incapacidade geral e mortalidade em grandes estudos populacionais.8, 9 As citocinas anti-inflamatórias interleucina-4 (IL-4) e interleucina-10 (IL-10) podem realmente conferir papel protetor ao sistema imunológico, envolvendo fagocitose de neurônios moribundos, processamento de beta-amilóide e microglia que têm sido implicados em distúrbios neuropsiquiátricos de vida tardia. Estas citocinas podem ser particularmente importantes para conferir maior resiliência à resposta ao estresse inflamatório. No entanto, a prevalência de depressão geriátrica é maior entre aqueles com insônia, pacientes medicamente doentes em ambientes médicos e nos cuidados de longo prazo. Circunstâncias adicionais de estresse induzindo doenças médicas agudas, insônia, luto ou estresse do cuidador também podem estar associadas à depressão. A compreensão dos biomarcadores do estresse e da inflamação no processo de envelhecimento pode levar ao desenvolvimento de intervenções preventivas e de tratamento para o humor de vida posterior e distúrbios cognitivos.
As diferenças sexuais podem ser importantes nos efeitos do estresse. Há uma maior incidência de distúrbios afetivos em mulheres com taxas acima da puberdade e abaixo da menopausa aproximadamente o dobro da dos homens.8 Esta diferença parece igualar ou reverter após os 55 anos.9 Entre os candidatos mais fortes para um papel importante nesta diferença de gênero estão os esteróides gonadal, principalmente o estradiol. As alterações nos níveis de estrogênio parecem estar claramente ligadas às perturbações do humor perimenopausal10-12 que ocorrem em aproximadamente 10% das mulheres que não tiveram qualquer distúrbio afetivo anteriormente. Estudos de contraceptivos orais em altas doses iniciais mostraram taxas mais elevadas de depressão em mulheres jovens13 e tentativas de suicídio feminino têm sido associadas com fases mais elevadas de estrogênio no ciclo menstrual.14
Uma hipótese possível para a maior taxa de distúrbios como depressão observada em mulheres pós-pubertal, pré-menopausa é que um evento ou trauma de vida estressante negativo pode ter maior impacto ou saliência se ocorrer durante um ponto alto de estradiol no ciclo menstrual. Se o estrogênio sensibilizar certas mulheres vulneráveis ao impacto de eventos estressantes da vida, isso pode colocar essas mulheres em maior risco para o desenvolvimento desses distúrbios, especialmente dada a vulnerabilidade genética. No entanto, isto poderia mudar após a menopausa, devido aos baixos níveis de estrogênios circulantes. Embora tenham sido feitos estudos anteriores que examinaram a reatividade ao estresse entre os gêneros ou em mulheres após a exposição hormonal pós-menopausa, 15-17 poucos investigadores se concentraram nos efeitos psicológicos e cognitivos, já que os resultados dos estudos geralmente se concentraram na resposta fisiológica ou endócrina.
Resultados de estudos de esteróides gonadais sobre medidas relacionadas ao estresse em animais sugerem que o estradiol pode aumentar a reatividade ao estresse medida pela atividade HPA, 18, 19 secreção de prolactina20 e expressão do gene CRH.21 O estradiol parece também modular uma diferença significativa entre os sexos nas diferenças relacionadas ao estresse no condicionamento clássico com o condicionamento clássico do estresse nos machos, mas prejudicando-o nas fêmeas.22
Os efeitos interessantes do estradiol sobre a cognição podem interagir com hormônios do estresse como o cortisol. O cortisol é a hormona clássica do stress e é seguramente elevado em resposta ao stress psicológico e psicossocial. Os níveis aumentam com o envelhecimento e são mais elevados nas mulheres mais velhas do que nos homens.23 Níveis elevados de cortisol no envelhecimento estão associados a níveis mais elevados de estresse psicossocial, pior desempenho cognitivo e atrofia de estruturas relacionadas à memória no cérebro, como o hipocampo.24 Elevações nos hormônios do estresse podem negar efeitos benéficos do estradiol no desempenho cognitivo no envelhecimento normal e afetar negativamente níveis e proporções de peptídeos conhecidos como importantes na manutenção da integridade neuronal e da saúde cerebral, nomeadamente o IGF-1 e a proporção de Aβ40/42. Se o estresse psicológico normal ou excessivo no envelhecimento interage com o estado de estradiol para produzir efeitos negativos na função cognitiva não é claro, embora estudos experimentais recentes sugiram uma interação direta entre os hormônios do estresse e os efeitos dos esteróides sexuais.25 Diante do estresse psicossocial agudo, os efeitos do estradiol exógeno em mulheres na pós-menopausa podem ser negativos tanto no humor quanto na cognição26, 27; entretanto, a interação com estresse crônico ou distúrbios de humor é menos bem definida.28 Os efeitos do estresse psicossocial e/ou cortisol elevado nos circuitos cerebrais necessários para o desempenho cognitivo e a regulação do humor ainda precisam ser definidos com mais clareza. A compreensão de como diferentes níveis de corticosteróides endógenos modificam os efeitos do estradiol na atividade cerebral e no desempenho cognitivo no envelhecimento normal e patológico requer mais pesquisas, bem como a compreensão da interação do estresse vital, comorbidade médica e efeitos do estradiol na função cerebral.