Den stora depressionen dominerade 1930-talet, den största ekonomiska kris som landet någonsin hade upplevt. Till skillnad från tidigare ekonomiska kriser var den stora depressionen långvarig och berörde nästan alla delar av det amerikanska livet. Det är förståeligt att USA:s regering mellan 1930 och 1939 drevs av behovet av att få slut på krisen och se till att den aldrig skulle inträffa igen. Republikaner och demokrater hade var och en sina egna idéer om hur man skulle gå tillväga för att uppnå dessa mål. I landet fanns också små, högljudda grupper av socialister, kommunister, amerikanska fascister och nazistsympatisörer, som alla bidrog till debatterna. Det stora antalet röster som försökte göra sig hörda gjorde 1930-talet till ett dramatiskt årtionde i amerikansk politik.
Herbert Hoover blev president 1929. 1920-talet hade varit en period av välstånd, och han ärvde en ekonomi som utåt sett var stark. Men inom några månader började sprickor synas. Börskraschen den 29 oktober 1929 utlöste en kedjereaktion. Arbetslösheten ökade dramatiskt, priserna sjönk och bankerna började gå i konkurs. Till en början trodde Hoover och hans republikanska rådgivare att marknaderna skulle rätta till sig själva. Hoover träffade företagsledare för att övertala dem att inte säga upp arbetare eller sänka lönerna. Han tog initiativ till högre tullar (skatter på importerade varor) för att skydda amerikanska företag från utländsk konkurrens. Men 1932, med en arbetslöshet på över 23 procent och inga tecken på förbättring på väg, ändrade Hoover sin politik. Han införde vad som då var det största utgiftsprogrammet i fredstid i amerikansk historia. Reconstruction Finance Corporation (RFC) ställde mer än 1 miljard dollar till företagens förfogande i form av lån. Men inte ens detta var tillräckligt för att rädda vare sig ekonomin eller Hoovers presidentskap. Franklin D. Roosevelt vann valet för demokraterna hösten samma år.
Där den republikanska administrationen hade undvikit att ingripa i ekonomin föredrog Roosevelt att vidta direkta åtgärder. Under flera år hade USA lidit av fattigdom, hemlöshet och stora svårigheter. I sitt installationstal lovade Roosevelt en ”New Deal” för amerikanerna. Den första New Deal (en uppsättning statliga program som lanserades mellan 1933 och 1935) var inriktad på de omedelbara problemen med arbetslöshet, hemlöshet och ekonomi. Under de första hundra dagarna lade administrationen miljarder dollar på hjälpprogram och sysselsättningsskapande åtgärder samt planer för att hantera bank- och jordbrukskrisen. Den andra New Deal (1935-37) markerade en vändning till den politiska vänstern. I centrum för den andra fasen stod lagen om social trygghet från 1935. För första gången fanns arbetslöshetsförsäkringar, offentliga bostäder och socialbidrag tillgängliga för dem som inte kunde försörja sig själva. Under sin andra mandatperiod skulle Roosevelt stöta på problem då ekonomin fortsatte att vackla. Men New Deal-politiken var ansvarig för att lyfta den amerikanska ekonomin ur nedgången och förbereda den för framtiden. Roosevelt byggde upp en koalition av fackföreningar, kvinnor, afroamerikaner, etniska grupper och medelklassen som omdefinierade amerikansk politik och varade fram till 1960-talet.
Förutom ekonomiska och politiska förändringar skedde under 1930-talet också en attitydförändring i fråga om medborgerliga rättigheter. Rasismen var djupt rotad på många områden i det amerikanska livet och Roosevelt ville lösa det växande problemet. Tyvärr var New Dealers tvungna att backa från vissa förslag till lagstiftning om medborgerliga rättigheter för att inte splittra sin bräckliga politiska koalition. Ett område med sociala reformer som lyckades var upphävandet av förbudet. År 1932 hade den amerikanska allmänheten förlorat viljan att upprätthålla ett lagligt förbud mot alkoholhaltiga drycker, främst på grund av att lagen hade varit så svår att tillämpa. Även om den organiserade brottsligheten fick mindre publicitet efter upphävandet 1933 fortsatte den att sprida sig till andra affärsområden än produktion och försäljning av alkohol när depressionen tog grepp om landet.
Den stora internationella politiska frågan i slutet av decenniet var krigsutbrottet i Europa. År 1937 fanns det ett utbrett stöd för ”isolationism” i USA. En opinionsundersökning visade att 64 procent av amerikanerna var för att hålla sig utanför den växande konflikten i Europa. Under de följande åren blev dock Hitlertyskland mer besvärligt och förbindelserna med Japan blev alltmer spända. Stödet för isolationismen började avta. När 1930-talet närmade sig sitt slut byggde USA upp sin flotta och sina väpnade styrkor och förberedde sig för krig.