Icke ketotisk hyperglycinemi

Är du säker på att din patient har icke-ketotisk hyperglycinemi? Vilka är de typiska fynden för denna sjukdom?

Det finns vissa tecken och symtom som bör väcka frågan ”har min patient NKH?”. Patienterna är typiskt sett spädbarn med följande:

• Hypotoni

• Myokloniska ryck/kramper

• Koma

Klassiskt EEG-fynd: Burst Suppression

Nyckelresultat på laboratoriet:

Vilken annan sjukdom/tillstånd delar några av dessa symtom?

Sjukdomar/tillstånd som kan efterlikna icke-ketotisk hyperglycinemi:

1. Hypoxisk ischemisk encefalopati med kramper och koma.

2. Läkemedel som valproinsyra och barbiturater som orsakar förhöjning av glycin respektive burst-suppression på EEG.

3. Transient glycinencefalopati i allmänhet, eftersom det är ett tillstånd med kramper, burst-suppression på EEG och transienta biokemiska egenskaper som tyder på NKH. Detta tillstånd som ursprungligen beskrevs av Boneh 1996 är fortfarande kontroversiellt. I en del litteratur rapporteras att patienter med detta tillstånd är bärare av mutationer i GLDC-genen, som är den gen som är inblandad i NKH. Patienter med detta tillstånd har endast övergående förhöjningar av glycin i CSF och plasma.

4. Organiska acidemier, dvs. metylmalonsyracidemi, isovalarinsyracidemi och propionsyracidemi, kan alla ge upphov till förhöjningar av glycin, men de ses dock i samband med en ketos.

5. Förhöjningar av glycin kan ses i urinen hos patienter med hyperprolinemi av typ I eller typ II, benign hyperglycinuri eller familjär iminoglycinuri.

6. Brist på pyridoxin-5′fosfatoxidas som ger upphov till kramper ger en burstundertryckning på EEG, men kramperna reagerar dock när pyridoxal-5′fosfat administreras.

7. Andra medfödda fel i ämnesomsättningen som ger upphov till nyfödda kramper, t.ex. peroxisomstörningar, molybensenkofaktorbrist, vitamin B6- och B9-beroende kramper och fosfoglyceratdehydrogenasbrist.

8. Hypotermi kan leda till burstundertryckning på EEG vilket skapar ett fynd som på liknande sätt finns vid glycinencefalopati.

Vad orsakade att denna sjukdom utvecklades vid denna tidpunkt?

• De flesta patienterna presenterar sig under den neonatala perioden. Mer än 80 % av de patienter som presenterar sig vid denna tidpunkt har en allvarlig form av NKH och cirka 15 % har en mildare form av sjukdomen. Av dem som presenterar sig senare i spädbarnsåldern har ungefär hälften den svåra formen och hälften en mildare form. Atypiska former av sjukdomen kan uppkomma under barndomen och i vuxen ålder men denna form är mycket ovanligare.

• Homozygot nedärvning av mutationer i en av de tre kända generna som är förknippade med glycinencefalopati och komponenter i glycinklyvningssystemet i.dvs. GLCD (P-proteinkomponenten i GCS), AMT (T-proteinet i GCS) och GCSH (H-proteinkomponenten i GCS).

• Potentiellt arv av mutationer i kofaktorer i GCS-komplexet dvs.Dvs. lipolytranseras II, pyridoxal-P och GLYT1 ett enzym som är involverat i transporten av glycin till astrocyten, kan finnas.

• Exponering för valproinsyra och barbiturater som kan förvärra presentationen genom att öka glycinnivåerna.

• Epidemiologiska studier har visat att incidensen av glycinencefalopati i Finland är 1/55 000 nyfödda och en liknande studie i British Columbia, Kanada visade att incidensen är 1/63 000. Flera mutationer har identifierats i samkönade arabiska och israeliska populationer. En distinkt mutation förekommer i Nya Zeeland och den södra delen av Nederländerna.

Vilka laboratorieundersökningar bör du begära för att hjälpa till att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?

• Nyckellaboratorieundersökningar för att utvärdera en patient som misstänks ha NKH inkluderar samtidiga aminosyror i CSF och plasma för att bestämma glycinförhållandet. Diagnosen NKH kräver samtidiga (inom en timme eller två) plasmaaminosyror och CSF-aminosyror.

• Ett EEG bör också utföras och bedömas med administrering av B-komplex vitaminer B6, B9.

Kulle avbildande undersökningar vara till hjälp? Om så är fallet, vilka?

• Ett ultraljud i huvudet bör göras för att utesluta en blödning, ischemi eller områden med förkalkning som möjliga orsaker till den kliniska presentationen. Efter att detta är utfört är en magnetisk resonanstomografi (MRT) och datortomografi (CT) nödvändig för att bedöma andra orsaker till anfallet.

Bekräftelse av diagnosen

• I alla nyfödda barn som uppvisar hypotoni, oförklarlig koma och anfall, eller hos barn med anfall, hypotoni och utvecklingsförsening, bör man överväga nonketotisk hyperglycinemi. Det första steget i denna diagnos är mätning av plasma, CSF och urin för glycin. Personer med NKH har förhöjda glycinvärden. CSF och plasma bör mätas så nära varandra som möjligt. En isolerad förhöjning av glycin i CSF och ett onormalt förhållande mellan CSF- och plasmaglycin tyder på diagnosen NKH. En blodig tappning ogiltigförklarar resultaten och försök att använda korrektionsfaktorer bör endast göras av en biokemisk genetiker (se tabell I).

• Enzymatisk aktivitet av GCS i levern kan bekräfta diagnosen på klinisk basis om fynden i CSF och plasma är onormala. Det krävs 80 mg lever för att mäta aktiviteten hos GCS. 200 mg lever är nödvändigt för att utföra glycinutbytesanalys och analys av glycinklyvningsenzym.

• Mutationer i följande gener GLDC, AMT och GCSH hittas kumulativt hos 95 % av patienter med bristande glycinklyvningsenzym.

• 13C-glycin andningstest håller på att utvecklas men är för närvarande inte tillgängligt som kliniskt test.

Om du kan bekräfta att patienten har icke-ketotisk hyperglycinemi, vilken behandling bör inledas?

Om diagnosen NKH ställs bör man noggrant överväga om någon behandling överhuvudtaget bör inledas.

Det finns inget effektivt sätt att behandla svår glycinencefalopati.

Det finns vissa bevis som tyder på att barn med mutationer som ger en viss kvarvarande GCS-enzymaktivitet har ett förbättrat resultat och uppnår minskade plasmaglycinnivåer jämfört med sent behandlade eller obehandlade kontroller när de behandlas med natriumbensoat.

Natriumbensoat ges genom munnen. De givna doserna varierar från 250 mg/kg/dag till 750 mg/kg/dag och har visat sig sänka plasmaglycinkoncentrationen till det normala området. Behandlingen sänker INTE glycinkoncentrationen i CSF. Refluxmediciner såsom protonpumpshämmare och H2-antagonister leder till ökad metabolism av bensoat och orsakar behovet av högre dosering.

N-metyl-D-aspartatreceptorplatsantagonister förbättrar också tveklöst utfallet när de sätts in tidigt.

NMDA-receptorantagonister som dextrometorfan, ketamin och felbamat har använts.

Dextrometorfan har visat sig minska anfallen hos vissa patienter. Doseringen av dextrometorfan varierar från 5 till 15 mg/kg/dag.

Den viktigaste interventionen som bör äga rum när NKH är starkt misstänkt eller bekräftad är ett familjemöte för att diskutera sjukdomens naturliga historia och möjligheten till palliativa åtgärder. Effektiv genetisk rådgivning är avgörande och tidskänslig.

Andra mer långsiktiga behandlingar inkluderar antiepileptika (valproinsyra bör undvikas eftersom det förvärrar symtomen), gastrostomislang för matningsproblem, antirefluxmedicin och sjukgymnastik.

Vilka biverkningar är förknippade med varje behandlingsalternativ?

NKH är en diagnos för vilken naturhistorien har beskrivits (Hoover-Fong et al 2005). Vid svår sjukdom kan all behandling förlänga döden och ge falskt hopp. Antiepileptika har en mängd specifika möjliga biverkningar. Valproinsyra bör särskilt undvikas eftersom den förvärrar symtomen. Dextrometorfan är förknippat med stroke. Hypokalcemi är en betydande biverkning vid administrering av natriumbensoat.

Vad är de möjliga utfallen av icke-ketotisk hyperglycinemi?

När man träffar en familj för att diskutera NKH är det viktigt att vara tydlig när det gäller sjukdomens naturliga historia. Om ett barn överlever den första presentationen kommer deras livskvalitet att vara dålig, det är osannolikt att barnen någonsin blir rörliga, svåra kramper är vanliga och extrema beteendeproblem förekommer. Dessutom är skolios, matningsproblem, mental retardation och allvarlig spasticitet troliga.

Barn med den svåra formen av sjukdomen, som utgör majoriteten av fallen, har en utvecklingskvot <20. I fall med mildare sjukdom är utvecklingskvoten kanske större.

Tjugo procent av spädbarn som presenteras som nyfödda eller under spädbarnstiden har ett mildare utfall.

Patienter med den klassiska neonatala presentationen manifesterar symtom inom de första timmarna till dagarna i livet med progressiv letargi, hypotoni, apné och död i avsaknad av aggressivt ingripande.

Svårare fall uppnår inte utvecklingsmilstolpar. Anfall är regel och kräver vanligtvis polyfarmaci för att hanteras. Andra vanliga fynd är skolios, matningsstörningar och spasticitet.

Patienter med mildare former av sjukdom där viss enzymatisk aktivitet förekommer kan uppnå en utvecklingskvot någonstans mellan 20-65. Patienterna kan gå, ha ett begränsat språk och interagera med vårdgivare. I en genomgång av patienter med NKH lärde sig endast 20 % av barnen att gå och säga eller teckna ord. Dessa patienter tenderade också att vara hyperaktiva. Intressant nog tenderade patienter med koreiska rörelser att klara sig bättre.

Atypiska former sträcker sig från mild sjukdom, med debut när som helst från spädbarn till vuxen ålder, till allvarlig obeveklig sjukdom med senare debut.

Steiner rapporterade 1996 om 4 barn med lindrig intellektuell funktionsnedsättning och episoder av chorea, vertikal blickförlamning och delirium som uppträdde i samband med en febril sjukdom. En av dessa patienter behandlades med valproinsyra, vilket tros ha lett till den akuta dekompensationen hos den rapporterade patienten.

Late onset disease with debilitating sequelae has been described in several individuals. Dessa individers manifestationer varierade från optisk atrofi utan anfall eller kognitiv nedsättning till mild intellektuell funktionsnedsättning till allvarlig intellektuell funktionsnedsättning och anfall.

Vad orsakar denna sjukdom och hur vanligt förekommande är den?

I samkönade unioner som förekommer i arabiska byar i Israel, står mutationer i GLDC och AMT för den höga förekomsten av glycinencefalopati.

Hur orsakar dessa patogener/gener/exponeringar sjukdomen?

Mutationer av gener som utgör glycinklyvningskomplexet – dvs. GLDC, AMT och GCSH – kan ha sekvensvarianter eller exoniska och hela gendeletioner.

Vilka komplikationer kan man förvänta sig till följd av sjukdomen eller behandlingen av sjukdomen?

Som tidigare nämnts är resultatet dåligt för patienter med klassisk NKH. Antiepileptiska läkemedel kan förvärra anfallen.

Är ytterligare laboratorieundersökningar tillgängliga; även några som inte är allmänt tillgängliga?

Barn som misstänks ha NKH bör genomgå en fullständig metabolisk screening inklusive plama aminosyror, ammoniak, CSF-aminosyror, laktatnivå, elektrolytpanel, urinanalys, en arteriell blodgas, färsk urin för sulfiter (för att bedöma om det föreligger brist på molybdenkofaktor), orosatsyror i urinen, aminosyror i urinen och organiska syror i urinen. Simultana (så nära i tiden som möjligt) CSF-aminosyror och plasmaaminosyror är viktiga för att ställa diagnosen.

Sekvens- och deletionstester kan skickas efter att biokemiska tester avslöjat diagnosen.

Hur kan icke-ketotisk hyperglycinemi förebyggas?

NKH ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Vid befruktningen har varje helsyskon till en drabbad individ 25 % chans att vara drabbad, 50 % chans att vara asymtomatisk bärare och 25 % chans att vara opåverkad och inte bärare. När man vet att ett risksyskon är opåverkat är chansen att han/hon är bärare 2/3. De flesta personer med NKH reproducerar sig inte. Bärartestning och prenatal testning är möjlig om de sjukdomsorsakande mutationerna i familjen är kända. t2]

Vad är bevisningen?

Hamosh, A, Van Hove, J. ”Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. ”Klinisk variabilitet vid glycinencefalopati”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. ”Nonketotic hyperglycinemia: diffusion magnetic resonance imaging findings”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. 538-540.

Pågåendena kontroverser om etiologi, diagnos, behandling

Det råder debatt om behandling och om den överhuvudtaget bör inledas med tanke på det dåliga utfallet för patienter med NKH.

Korman et al. har rapporterat fördelar med att använda aggressiva NMDA-receptorblockerare och bensoat under de två första levnadsåren för individer med kvarvarande enzymaktivitet. Fördelen rapporteras generellt som ett förbättrat neuroutvecklingsresultat jämfört med sent behandlade kontroller.