OMIM Entry – # 150800 – HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL CANCER; HLRCC

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom multipel kutan och uterin leiomyomatos med eller utan njurcellscancer, även kallad hereditär leiomyomatos och njurcellscancer (HLRCC), orsakas av heterozygot mutation i genen som kodar för fumarathydratas (FH; 136850) på kromosom 1q43.

Homozygot mutation i FH-genen orsakar fumarasbrist (FMRD; 606812).

Hereditär leiomyomatos och njurcellscancer är ett autosomalt dominant tumörpredispositionssyndrom som kännetecknas av varierande utveckling av 3 tumörer: Kutana piloleiomyomata som utvecklas hos i princip alla patienter vid 40 års ålder; leiomyomata (myomier) i livmodern, och sällan leiomyosarkomer, vid en medelålder på 30 år (intervall 18-52 år); och papillärt njurcellscancer av typ 2 vid en medelålder på 46 år (intervall 17-75 år), som förekommer hos cirka 20 % av patienterna. Papillärt njurcellscancer av typ 2 är en patologisk subtyp som kännetecknas av stora tumörceller med eosinofil cytoplasma och pseudostratifierade kärnor; den uppvisar ett aggressivt kliniskt förlopp. Vissa patienter med FH-mutationer kan utveckla njurcellscancer i samlingsröret. Huvudfokus för behandlingen av HLRCC är att förebygga sjukdom och död på grund av njurcancer (sammanfattning av Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; och Lehtonen, 2011).

För en allmän diskussion om papillärt njurcellscancer, se RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) beskrev 3 italienska halva kusiner i första ledet med multipla leiomyomata i huden. Föräldrarna och den gemensamma mor- och farföräldern var inte kända för att vara drabbade, men alla kritiska individer undersöktes inte. Hudtumörerna bestod av glatta muskelfibrer och antogs härröra från erector pilorum-musklerna.

Rudner et al. (1964) beskrev enäggstvillingar med multipla kutana leiomyomata och en historia av hysterektomi för uterina leiomyomata. Mezzadra (1965) beskrev tre generationer av en italiensk familj med kutana leiomyomata i samband med uterin myomata. Reed et al. (1973) betonade också associationen med uterina myomata. Engelke och Christophers (1979) kommenterade den ovanligt tidiga debutåldern för uterina myofibromer. Guillet et al. (1987) beskrev ett icke familjärt fall av associerade multipla kutana leiomyomier och uterusfibromer.

Launonen et al. (2001) rapporterade de kliniska, histopatologiska och molekylära egenskaperna hos ett cancersyndrom med predisposition för uterina leiomyom och papillärt njurcellscancer. I den finska familj som de studerade hade 11 medlemmar uterina leiomyomier och 2 hade uterina leiomyosarkom. Sju personer hade en historia av kutana knölar, varav två bekräftades vara kutan leiomyomatos. De 4 fallen av njurcancer inträffade hos unga (33-48-åriga) kvinnor och uppvisade en unik naturlig historia. Alla dessa njurcancerfall uppvisade en distinkt papillär histologi och presenterades som ensidiga solitära lesioner som hade metastaserat vid tidpunkten för diagnosen. En andra, mindre familj studerades också.

I en 55-årig man med HLRCC och en N64T-mutation i FH-genen (136850.0004) identifierade Carvajal-Carmona et al. (2006) en Leydigcellstumör i testikeln. De föreslog att detta var en del av det fenotypiska spektrumet för HLRCC.

Som en del av studien från det franska nationella cancerinstitutet identifierade Gardie et al. (2011) 44 familjer med genetiskt bekräftad HLRCC. Kutana leiomyomier förekom hos 37 (84,1 %) av 44 familjer och hos 102 (67,5 %) av 151 drabbade medlemmar. Uterusleomyom förekom i 32 familjer och hos 76 (81,7 %) av 93 drabbade kvinnliga medlemmar. Njurtumörer förekom i 15 (34 %) familjer och hos 27 (17,9 %) av 151 drabbade medlemmar. Den genomsnittliga åldern vid diagnosen av njurcellscancer var 43 år (intervall, 28 till 70 år). Tjugo (74,1 %) av 27 patienter dog av metastaserande njurcellscancer. Fyra patienter hade isolerat papillärt njurcellscancer av typ 2, vilket tyder på att detta kan vara en enda manifestation av sjukdomen. Det fanns en betydande variabilitet inom familjen.

I en retrospektiv studie analyserade Smit et al. (2011) 14 familjer från Nederländerna med genetiskt bekräftad HLRCC. Det fanns intrafamiliär variabilitet, men alla familjer hade minst en medlem med multipla kutana piloleiomyom, som manifesterade sig mellan det andra och fjärde decenniet i livet. Dessa hudförändringar tenderade att växa i storlek och antal med tiden, och cirka 75 % av patienterna rapporterade smärta eller klåda. Uterina leiomyomier förekom hos 17 av 21 mutationsbärare, varav de flesta (86 %) förekom före 40 års ålder. Njurcellscancer förekom hos 1 medlem i 2 obesläktade familjer: En patient hade papillärt njurcellscancer av typ 2 vid 30 års ålder och den andra hade en Wilms-tumör vid 2 års ålder, även om det var oklart om detta var relaterat. En patient i en tredje familj hade enligt uppgift dött av metastaserad njurcancer vid 21 års ålder. Tre mutationsbärare hade andra maligniteter: 2 med basalcellscancer och 1 med leukemi. En patient hade ett incidentellt binjureadenom.

Baserat på en italiensk familj med multipla leiomyomata i huden föreslog Kloepfer et al. (1958) autosomalt dominant arv med reducerad penetrans. Dominant nedärvning med ofullständig penetrans stöddes av Mezzadras (1965) stamtavla, som beskrev kutana leiomyomata associerade med livmodermyomata i tre generationer i en italiensk familj.

Weilbaecher (1967) observerade en svensk familj med 5 drabbade medlemmar i 3 generationer och överföring från man till man.

Autosomalt dominanta hudsjukdomar manifesteras ibland i en mosaikform, som involverar kroppen i ett linjärt, fläckvis eller på annat sätt avgränsat arrangemang. Sådana fall kan förklaras av en tidig postzygotisk mutation. De segmentala lesionerna uppvisar vanligen samma allvarlighetsgrad som den som finns i motsvarande icke-mosaiska drag, vilket Happle (1997) kallade typ 1 segmental involvement. Ibland är dock intensiteten av den involvering som observeras i det omskrivna området mycket mer uttalad. Happle (1997) föreslog att detta fenomen kan förklaras av förlust av heterozygositet (LOH) på samma locus som orsakade den mindre allvarliga, diffusa involveringen. Happle (1997) pekade på kutan leiomyomatos som en autosomalt dominant sjukdom där sporadiska fall av segmentell leiomyomatos hade rapporterats av många författare. Han hänvisade till denna involvering som typ 1. Han pekade på flera familjer som drabbats av kutan leiomyomatos där det fanns överlagrad allvarlig segmentell leiomyomatos, vilket ger belägg för typ 2-inblandning. Sporadiska fall som visar både svåra segmentella och vanliga spridda lesioner kan bäst förklaras som exempel på typ 2-inblandning.

Förmedlingsmönstret för uterin leiomyom och njurcellscancer i de familjer som studerades av Launonen et al. (2001) överensstämde med autosomal dominant nedärvning.

Smit et al. (2011) föreslog kriterier för den kliniska diagnosen HLRCC. Det viktigaste kriteriet är multipla kutana piloleiomyom, de mindre kriterierna är svårt symtomatiska tidiga uterusleiomyom, papillärt njurkarcinom av typ 2 före 40 års ålder och en förstagrad släkting som uppfyller ett av dessa kriterier.

Kiuru et al. (2001) drog slutsatsen att familjär kutan leiomyomatos är ett 2-hit tillstånd som är förknippat med njurcellscancer med karakteristisk histopatologi.

Pithukpakorn et al. (2006) studerade FH-enzymaktivitet i hela cellen och i cytosoliska och mitokondriella fraktioner i 50 lymfoblastoid- och 16 fibroblastcellinjer, inklusive cellinjer från individer med HLRCC med 16 olika mutationer. Lägre FH-enzymaktivitet observerades i celler från personer med HLRCC än i celler från normala kontroller. Enzymaktiviteten i lymfoblastoida cellinjer från 3 individer med mutationer i R190 skilde sig inte nämnvärt från individer med andra missense-mutationer. Cellinjer från andra ärftliga njurcancersyndrom uppvisade FH-enzymnivåer som inte skilde sig signifikant från kontrollcellinjerna.

Alam et al. (2001) utförde en genomewide screening av 11 familjer med denna sjukdom och fann koppling till 1q42.3-q43 (maximal multipoint lod score på 5,40). Genom haplotypkonstruktion och analys av rekombinationer förfinade de det minimala intervallet som innehåller lokus, som de kallade MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), till ett område på cirka 14 cM, flankerat av markörerna D1S517 och D1S2842. Studier av allelförlust i tumörer visade att MCUL1 kan fungera som en tumörsuppressor. Alam et al. (2001) föreslog att MCUL1-genen kan hysa varianter med låg penetrering som predisponerar för den vanliga formen av livmoderfibroider och/eller kan genomgå somatisk mutation i sporadiska leiomyomata.

Med hjälp av analys av genetiska markörer kartlade Launonen et al. (2001) genen för ärftlig känslighet för livmoderleiomyom och njurcellscancer, som de kallade HLRCC, till 1q42-q44. De föreslog att HLRCC-genen sannolikt är en tumörsuppressor.

Följande på demonstrationen att både multipla leiomyom och syndromet leiomyomatos/njurcellscancer kartlägger kromosom 1q42.3-q43, identifierade Tomlinson et al. (2002) 15 olika heterozygota germina mutationer i FH-genen (se t.ex, 136850.0003-136850.0006) i 25 familjer med sjukdomen. Sex familjer från Storbritannien hade samma mutation (N64T; 136850.0004). Aktiviteten av detta enzym i tricarboxylsyracykeln var nedsatt i lymfoblastoidceller från personer med leiomyomatos. Enzymet fungerar som en tumörsuppressor i familjära leiomyomata, och dess uppmätta aktivitet var mycket låg eller obefintlig i tumörer från individer med leiomyomatos, vilket överensstämmer med en Knudson 2-hit-hypotes. Resultaten gav ledtrådar till patogenesen för fibromer och betonade betydelsen av mutationer av hushålls- och mitokondriella proteiner i patogenesen för vanliga typer av tumörer.

Wei et al. (2006) identifierade 14 heterozygota mutationer i FH-genen, inklusive 9 nya mutationer, hos drabbade medlemmar i 13 familjer med HLRCC och 8 familjer med multipla kutana och uterina leiomyomata. Fyra obesläktade familjer hade R58X-mutationen (136850.0003) och fem obesläktade familjer hade R190H-mutationen (136850.0007). Kutana leiomyomata förekom i 16 (76 %) av 21 familjer och varierade från lindriga till allvarliga. Alla 22 kvinnliga mutationsbärare från 16 familjer hade livmoderfibroider. Njurtumörer förekom i 13 (62 %) av 21 familjer. Inga genotyp/fenotypkorrelationer identifierades.

Som en del av studien från det franska nationella cancerinstitutet identifierade Gardie et al. (2011) 32 olika heterozygota germina mutationer i FH-genen, inklusive 21 nya mutationer, i 40 (71,4 %) av 56 familjer med bevisad HLRCC. Dessutom hittades FH-mutationer hos 4 (17,4 %) av 23 probands med isolerat papillärt njurcellscancer av typ 2, inklusive 2 patienter utan familjehistoria. Studier av funktionellt uttryck in vitro visade att alla mutationer orsakade en ca 50-procentig minskning av den enzymatiska FH-aktiviteten. Dessutom fanns det 5 asymtomatiska mutationsbärare i 3 familjer, vilket tyder på ofullständig penetrering. Fynden indikerade att njurcirkelcancer kan vara den enda manifestationen av denna störning. Inga genotyp/fenotypkorrelationer identifierades.

Shuch et al. (2020) analyserade tillgängliga sekvenseringsdatamängder för att uppskatta bärarfrekvensen av FH-mutationer och för att fastställa en livstidspenetrancering av HLRCC njurcancerrisk. Genom att analysera FH-sekvenseringsdata i databaserna 1000 Genomes Project (1000GP) och ExAC analyserade Shuch et al. (2020) genererat tre risknivåer för varianter baserat på sannolikheten för skadliga konsekvenser: variantnivå 1 (VT1), inklusive ”patogena” och ”sannolikt patogena” mutationer som rapporterats i ClinVar, variantnivå 2 (VT2), inklusive funktionsförlustmutationer (för tidiga stoppkodoner och varianter för stoppförlust och startförlust), och variantnivå 3 (VT3), inklusive alla missense-mutationer som sannolikt kommer att ha funktionella konsekvenser. ExAC innehöll 11 FH-förändringar som klassificerades under VT1, med en total bärarfrekvens på 0,000744, och ingen av dem identifierades i 1000GP. Frekvensen av VT1+VT2 FH-förändringar i ExAC var 0,00111 och i 1000GP var 0,0008. Frekvensen av VT1+VT2+VT3 FH-förändringar var 0,00254 i ExAC och 0,00120 i 1000GP. Shuch et al. (2020) uppskattade därefter det årliga antalet fall av njurcellscancer som tillskrivs HLRCC (HLRCC/RCC) baserat på 3 olika kohorter, och uppskattningarna varierade från 0,4 % till 1,41 % av RCC-fallen. Detta gav en årlig incidens av HLRCC/RCC på mellan 202 och 703 fall/år i Förenta staterna. Baserat på dessa uppskattningar av det årliga antalet HLRCC/RCC-fall och frekvensen av VT1+VT2-varianter varierade penetransen av RCC under hela livet hos bärare av FH-mutationer mellan 3,9 och 12,8 % baserat på data från ExAC och mellan 5,3 och 17,3 % baserat på data från 1000GP.

Fryns et al. (1985) beskrev en allvarligt mentalt efterbliven kvinna med 9p trisomi/18pter monosomi. Patienten bedömdes ha fenotypiska drag som är typiska för 9p-trisomi (Rethore et al., 1970) men hon hade också flera kutana leiomyomata, av vilka vissa var nodulära, andra linjära och alla såg ut som keloider. Författarna tog upp frågan om detta var ytterligare ett exempel på en specifik kromosomdeletion (18pter) i en dominant nedärvd multipel tumör, som retinoblastom och nefroblastom.