När vilazodon godkändes av Food and Drug Administration (FDA) i januari 2011 tycktes området för antidepressiva läkemedel vara på väg att översvämmas av nya läkemedel under de kommande åren. Särskilt spännande var utvecklingen av flera molekyler med nya verkningsmekanismer, som lovade fördelar för nuvarande depressionsbehandlingar efter att selektiva serotonin- och serotonin/norepinefrinåterupptagshämmare (SSRI och SNRI) har dominerat i årtionden.
Ett år senare har dock läkemedelspipelinen för antidepressiva medel krympt till en rännil. Trots lockande data i tidig utveckling har några av de mest spännande molekylerna inte levt upp till förväntningarna i storskaliga kliniska fas 3-studier.
En av de senaste besvikelserna är agomelatin, en melatoninreceptormodulator som förväntades ha få biverkningar och avsevärt förbättra sömnkvaliteten, ett viktigt symptom hos depressiva patienter. Agomelatin, som utvecklats av det franska företaget Savier, godkändes för försäljning av den europeiska tillsynsmyndigheten 2009 och förvärvades därefter av Novartis för fas 3-utveckling i USA.
I oktober 2011 meddelade dock Novartis att utvecklingen av agomelatin i USA upphörde efter nedslående resultat från fas 3-studier och oro för dess negativa effekt på leverenzymnivåerna. Kort därefter förklarade Novartis att man skulle stänga sin neurovetenskapliga forskningsenhet i Schweiz och drastiskt minska utvecklingen av neuropsykiatriska läkemedel.
I december 2011 kom fler dåliga nyheter från fas 3-studier av en annan mycket efterlängtad molekyl, TC-5214, som utvecklades av Targacept och togs upp av AstraZeneca. TC-5214 är en neuronal nikotinkanalmodulator, och många hoppades att den alternativa biokemiska vägen skulle komplettera serotoninvägen och öka effektiviteten i depressionsbehandlingen.
Hopas Dashed Anew
Men i två fas 3-studier lyckades TC-5214 inte överträffa placebo när den gavs som tilläggsbehandling i åtta veckor till patienter som hade fått ett ofullständigt svar på en SSRI eller SNRI. Resultaten av tre andra fas 3-studier, som väntas under första halvåret 2012, kommer att avgöra TC-5214:s öde.
Dessa bakslag är samma som för ett annat lovande antidepressivt läkemedel. För två år sedan föll också Sanofi-Aventis saredutant, en neurokinin 2-receptorantagonist, i kliniska prövningar i fas 3.
Det är en besvikelse att dessa molekyler misslyckas, inte bara för läkemedelsföretagen och deras aktieägare, utan också för forskare som försöker förstå patologin bakom neuropsykiatriska störningar bättre. SSRI- och SNRI-preparat har inte kunnat ”bota” major depressiv sjukdom hos alla patienter och fortsätter att medföra betydande säkerhets- och tolerabilitetsproblem. Nya läkemedel som angriper andra neurologiska vägar för depression kan komplettera eller ersätta nuvarande antidepressiva läkemedel hos patienter som har fått otillfredsställande svar, samt avslöja mer om sjukdomens varför och hur.
Och även om fifflande med nikotin-, melatonin- och neurokininreceptorerna såg lovande ut i laboratoriet och i småskaliga studier på människor har de hittills inte gett några verkliga förhoppningar om att få en klinisk effekt. Därför tyder misslyckandena med dessa nya molekyler på att en grundlig förståelse och i sin tur en tillförlitlig och allmängiltig behandling av depression fortfarande är långt borta från räckhåll.
Ett år av besvikelser
Förra året var inget bra år för forskning och utveckling av psykiatriska läkemedel i allmänhet, med vilazodon som den enda FDA-godkända nya molekylära enheten för någon psykiatrisk indikation.
Pharmaceutisk forskning är notoriskt riskabel, men läkemedelsutveckling av neuropsykiatriska störningar tycks vara ännu mer riskabel än för andra sjukdomar för närvarande. Det faktum att så många molekyler har misslyckats i sena prövningar gör dessa misslyckanden särskilt kostsamma och gör industrin nervös. Flera stora läkemedelsföretag, däribland GlaxoSmithKline och AstraZeneca, har meddelat att de kommer att minska eller avsluta program för utveckling av neuropsykiatriska läkemedel.
Det är inte förvånande att de antidepressiva molekyler som är mer framgångsrika i kliniska prövningar i hög grad förlitar sig på de beprövade serotonin- och noradrenalinvägarna.
Lundbecks molekyl Lu AA21004, vars utveckling i fas 3 samfinansieras av Takeda, binder sig till ett antal serotoninreceptor-subtyper och hämmar serotoninåterupptaget. Två av dess fas 3-studier har gett positiva effektresultat, meddelade företagen vid APA:s årsmöte i maj 2011. Även om två andra fas 3-studier av Lu AA21004 vid svår depression misslyckades med att uppfylla sina primära effektmått, är läkemedlet fortfarande mycket levande, eftersom FDA endast kräver två pivotala studier med positiv effekt för att få ett marknadsgodkännande.
Ett annat antidepressivt medel som går framåt i sen utvecklingsfas är levomilnacipran, en enatiomer av milnacipran, en serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare som har godkänts för behandling av fibromyalgi. Under 2011 meddelade Forest Laboratories och det franska företaget Pierre Fabre att levomilnacipran slog placebo i effektmått i två kliniska fas 3-studier, och ytterligare två studier väntas ge resultat i början av 2012.
Ytterligare några antidepressiva läkemedel studeras i fas 3-studier, men ingen har en helt ny verkningsmekanism. OPC-34712, som utvecklats gemensamt av Lundbeck och Otsuka, är en partiell agonist för dopamin D2-receptorn med affinitet för serotoninreceptorer. Den är farmakologiskt lik aripiprazol och testas också för behandling av schizofreni.
Lundbeck har en annan serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, Lu AA24530, under utredning. Dessutom förväntas Eli Lillys fas 3-studier av edivoxetin, en noradrenalinåterupptagshämmare, ge resultat under de närmaste åren. 