Vad är kontinuerlig tillverkning?

I årtionden har läkemedelsföretag tillverkat sina produkter i satser. Vid satstillverkning är en ”sats” en specifik mängd av ett läkemedel som produceras genom en process i flera steg.

Samtalstillverkning är visserligen en beprövad tillverkningsmetod, men rörelsen mellan stegen kan vara långsam och ineffektiv.

För att effektivisera tillverkningen har tillverkarna börjat tillämpa tekniker för kontinuerlig tillverkning på läkemedelstillverkningsprocessen.

Om satstillverkning innebär sekventiell behandling och testning av material i flera olika steg (och eventuellt anläggningar) kombinerar kontinuerlig tillverkning hela tillverkningsflödet till ett enda, helt integrerat flöde. Denna ”kontinuerliga” produktion eliminerar inbyggda produktionsluckor och kan förkorta tillverkningstiderna från månader till dagar.

Men även om införandet av kontinuerlig tillverkning har gått långsamt, stöder FDA ett ökat genomförande av teknik för kontinuerlig tillverkning. Kontinuerlig tillverkning verkar vara redo att spela en viktig roll under de kommande åren, eftersom antalet anläggningar för kontinuerlig tillverkning som granskas har fyrdubblats under det senaste halvdecenniet.

I det här inlägget ska vi titta på ins och outs av kontinuerlig tillverkning. Vi kommer att täcka definitionen, historien, fördelarna och utmaningarna med kontinuerlig produktion för läkemedelstillverkare.

Från batch till kontinuerlig produktion

Det utbredda stödet för kontinuerlig tillverkning kommer från ineffektiviteter som naturligt resulterar från batchprocesser.

Låt oss titta på några.

Långa uppehållstider

Batchtillverkning sker över flera steg. Mellan varje steg skickas material till ett kvalitetslaboratorium för testning. Huvuddelen av det pågående arbetet lagras tills kvaliteten är bekräftad, varefter materialen flyttas till nästa steg. Dessa ”uppehållstider” räknas ihop och bidrar till långa tillverkningscykler.

Komplikationer i försörjningskedjan

I vissa fall innebär detta att produkterna måste transporteras till en ny anläggning. Om det uppstår störningar i leveranskedjan eller om specificerade förvaringsvillkor inte uppfylls kan materialet försämras och äventyra en sats. Avbrott i försörjningskedjan – särskilt multinationella läkemedelsförsörjningskedjor – har lett till en ökning av återkallelser av läkemedel under de senaste åren.

Lågt utnyttjande

Då batcherna rör sig sekventiellt måste varje steg vara helt färdigt innan nästa kan påbörjas. Om hela tillverkningsflödet innehåller 6 eller 7 steg kan väntetiderna bli långa. Detta kan leda till låga utnyttjandenivåer och komplicerad processplanering.

Batchproduktion är industristandard och ineffektiviteten är välkänd. Liksom fördelarna (låga installationskostnader, enklare justeringar, djup branschkunskap och bästa praxis). Trots detta har bestående problem med produktionstider, mänskliga fel och oförutsedda händelser i försörjningskedjan gjort kontinuerliga processer till ett tilltalande alternativ för både tillsynsmyndigheter och tillverkare.

Kontinuerlig tillverkning definierad

Kontinuerlig tillverkning är en metod för att tillverka farmaceutiska produkter från början till slut på en enda, oavbruten produktionslinje.

Varför tillverkning av tillverkningssatser kräver att man transporterar, testar och återför material från en process till nästa, utförs i kontinuerliga processer all testning, tillförsel och bearbetning i linje. Sofistikerad processanalytisk teknik säkerställer kvaliteten i processen.

Historia om kontinuerlig produktion

Och även om det är nytt för läkemedelstillverkning är kontinuerlig tillverkning inte nytt.

I själva verket har kontinuerliga processer varit normen i vissa branscher i nästan ett sekel. Kontinuerlig produktion har en lång historia inom järnframställning, där anläggningar kan köras utan avbrott i flera år. Det är också normen inom den petrokemiska industrin, liksom inom vissa livsmedels- och dryckesprocesser.

Här är exempel på industrier och produkter med kontinuerlig tillverkning:

Oilraffinering
Metallsmältning
Papper
Pastor
Vissa mat- och dryckesvaror, som jordnötssmör

Svängningen till kontinuerlig tillverkning inom läkemedelsindustrin har tagit fart under det senaste decenniet. Tillverkningstekniken har mognat tillräckligt för att rymma de komplexa tillverkningstekniker som används vid läkemedelstillverkning. Sensorer och analysteknik har mognat tillräckligt för att kvalitetskontrollen ska kunna ske i linje. Den rättsliga och ekonomiska miljön uppmuntrade tillverkarna att satsa på innovation. FDA insåg snabbt potentialen hos kontinuerlig tillverkning för att förbättra kvaliteten, möta efterfrågan och förbättra servicen till patienterna, och de har konsekvent uttryckt sitt stöd.

Under 2015 blev Vertex Pharmaceuticals det första företaget att få FDA-godkännande för ett läkemedel som tillverkas på en kontinuerlig linje. Under de följande tre åren fick Janssen, Eli Lilly och Pfizer vardera ett godkännande för kontinuerligt tillverkade produkter.

Fördelar

Kontinuerlig tillverkning hjälper företag att eliminera uppehållstider, utnyttja den fulla kapaciteten hos sina tillverkningslinjer och få med sig kvalitetstester inline.

Kontinuerlig tillverkning kan också hjälpa tillverkare att reagera snabbare på förändringar i efterfrågan. En kontinuerlig linje kan bearbeta större och mindre mängder av ett läkemedel efter behov, det gör det möjligt för tillverkare att reagera snabbare på förändrade marknader.

Det möjliggör också recept som inte är möjliga med traditionella batchmetoder.

Samt sett är fördelarna med kontinuerlig tillverkning följande:

Förbättrat utnyttjande
Flexibla satsstorlekar
Simplifierad skalning
Större kontroll över kritiska processparametrar
Mindre energiförbrukning
Bättre efterlevnad av tidsplaner

Utmaningar

Kontinuerliga tillverkningsprocesser har sin beskärda del av utmaningar.

Manuella omställningar

För det första är omställningar på kontinuerliga produktionslinjer komplicerade och kan ta över en vecka att utföra. System för kontinuerlig tillverkning har tusentals delar som måste rengöras, bytas ut och verifieras. Omställningar är en mycket manuell process (även om den underlättas av digitala standardrutiner) och kan vara tidskrävande även för skickliga operatörer.

Som en expert uttryckte det:

”Huruvida frekventa omställningar kan utföras på ett effektivt sätt för att möjliggöra kortvariga serier och små partier är fortfarande en öppen fråga. Även om det önskade målet är att kunna byta om på mindre än en dag, kan nuvarande linjer ta en vecka eller mer för att byta om på grund av den omfattande tiden för demontering, rengöring och återmontering.”

Svår utbildning

Att använda utrustning för kontinuerlig tillverkning kräver omfattande utbildning. Utrustningens komplexitet och risken för misstag innebär att alla inblandade behöver tillräcklig exponering och förståelse för systemet för att säkerställa korrekt användning.

Komplicerad ekonomi

Samtidigt som det finns tydliga produktionsfördelar med system för kontinuerlig tillverkning, har läkemedelsindustrins ekonomi inneburit en utmaning. Mellan utgifter för ny utrustning, övergivande av befintlig kapacitet och prognoser för livstidslönsamheten för en viss behandling är tillverkarna alltid bekymrade över avkastningen på alla investeringar i kontinuerlig tillverkningsteknik.

Slutsatser

Även om användningsgraden är låg, är fördelarna med kontinuerlig tillverkning för läkemedelsindustrin uppenbara. I takt med att avancerad tillverkning blir norm inom biovetenskaplig tillverkning kan man förvänta sig att kontinuerlig produktion kommer att införas i större utsträckning.