DRPLA se caracterizează prin atrofie cerebrală marcată, generalizată și prin acumularea de atrofină-1 cu întinderi extinse de glutamină. Proteinele atrofinei-1 mutante au fost găsite în incluziuni intranucleare neuronale (NII) și acumulate în mod difuz în nucleele neuronale. În timp ce rolul NII-urilor (patologic sau protector) este neclar, acumularea difuză a proteinei mutante este considerată toxică.
Atrofia cerebralăEdit
Există o reducere semnificativă a țesutului SNC în tot creierul și măduva spinării, greutatea creierului pacienților cu DRPLA devenind adesea mai mică de 1000g. În regiunile care nu prezintă o depleție neuronală evidentă, se observă o atrofie a neuropilului. Globus pallidus (segmentul lateral mai mare decât cel medial) și nucleul subtalamic prezintă o pierdere neuronală consistentă și glioză astrocitară. Nucleul dentat prezintă o pierdere neuronală, neuronii atrofici rămași prezentând o degenerare grumoasă. În general, degenerescența palidoluysiană este mai severă decât degenerescența dentatorubrală în cazul debutului juvenil și invers în cazul debutului tardiv la vârsta adultă.
Șoarecii transgenici DRPLA au demonstrat mai multe anomalii neuronale, inclusiv o reducere a numărului și dimensiunii spinilor dendritici, precum și a zonei de perikarya și a diametrului dendritelor. Morfologia și densitatea spinării au fost legate de funcțiile de învățare și memorie, precum și de epilepsie. Spinările de tip stubby observate la șoarecii DRPLA sunt morfologic diferite de spinările subțiri și de tip ciupercă observate la șoarecii Huntington.
Analiza morfometrică a creierelor de șoareci DRPLA a arătat o pierdere a distanței normale între microtubuli în axonii neuronali. Microtubulii erau relativ compactați, sugerând că anomalii în transportul proteinelor pot juca un rol în degenerarea neuronală. La om, atrofina-1 interacționează cu IRSp53, care interacționează cu Rho GTPazele Rho pentru a regla organizarea citoscheletului de actină și căile care reglează lameliopodia și filopodia.
Incluziuni intranucleare neuronaleEdit
NII nu sunt exclusive pentru DRPLA; ele au fost găsite într-o varietate de tulburări neurodegenerative. În DRPLA, NIIs au fost demonstrate atât în neuroni cât și în celulele gliale din striatum, nucleii pontini, măslina inferioară, cortexul cerebelos și nucleul dentat, deși incidența neuronilor cu NIIs este scăzută, aproximativ 1-3%.
În DRPLA, NIIs sunt structuri sferice, eozinofile, de diferite dimensiuni. Ele nu sunt legate de membrană și sunt compuse atât din structuri granulare cât și filamentoase. Ele sunt ubiquitinate și pot fi împerecheate sau sub formă de dublet în interiorul nucleului.
NIIs sunt imunopozitive pentru mai mulți factori de transcripție, cum ar fi proteina de legare TATA (TBP), factorul asociat TBP (TAFII130), Sp1, proteina de legare a elementelor sensibile la camp (CREB) și proteina de legare a CREB (CBP). S-a propus că recrutarea factorilor de transcripție în NII poate induce anomalii transcripționale care contribuie la degenerarea neuronală progresivă. S-a demonstrat că alte afecțiuni polyQ, cum ar fi Huntington și ataxia spinocerebeloasă (tipurile 3 și 7), sechestrează unii dintre aceiași factori de transcripție. Faptul că diferiți produși genetici sechestrează aceiași factori de transcripție poate contribui la suprapunerea simptomelor unor boli diferite din punct de vedere genetic.
S-a demonstrat, de asemenea, că NII modifică distribuția structurilor intranucleare, cum ar fi corpurile nucleare ale proteinei leucemiei promielocitare (PML). Deși rolul corpurilor PML nu este clar, se crede că acestea sunt implicate în apoptoză. În neuronii cu NII, corpurile PML la pacienții cu DRPLA formează o coajă sau un inel în jurul nucleului ubiquitinat. În bolile polyQ similare, s-a demonstrat că asocierea acestui înveliș PML este dependentă de dimensiune, NII mai mari fiind PML negative. Acest lucru a condus la două modele, unul în care corpurile PML reprezintă situsuri pentru formarea NII și un al doilea în care corpurile PML sunt implicate în degradarea și proteoliza NII.
Se observă, de asemenea, incluziuni fragile, pozitive la atrofină-1, exclusiv în citoplasma nucleului dentat, care sunt extrem de asemănătoare incluziunilor observate în neuronii motori în scleroza laterală amiotrofică.
Acumularea difuză în nucleeEdit
În DRPLA, acumularea difuză a ATN1 mutant se produce mult mai mult decât formarea NII. Amploarea și frecvența neuronilor care prezintă acumulări nucleare difuze se modifică în funcție de lungimea repetițiilor CAG. Se crede că acumulările nucleare difuze contribuie la caracteristicile clinice, cum ar fi demența și epilepsia.
ATN1 conține atât o secvență de localizare nucleară, cât și o secvență de export nuclear. Clivarea ATN1 la un fragment N terminal eliberează ATN1 de semnalul său de export nuclear și îl concentrează în nucleu. S-a demonstrat, prin intermediul testului de transfecție, că o concentrație nucleară crescută sporește toxicitatea celulară.
Atât la forma juvenilă cât și la cea adultă, regiunile în care mai mult de 40% din neuroni au devenit imunoreactive la 1C2 (un anticorp monoclonal împotriva întinderilor poliglutaminice extinse) au inclus: nucleul bazal al lui Meynert, neuronii striatali mari, globus pallidus, nucleul subtalamic, nucleul talamic intralaminar, corpul geniculat lateral, nucleul oculomotor, nucleul roșu, substanța neagră, nucleul motor trigeminal, nucleul motor trigeminal, nucleul raphes pontis, nucleii pontini, nucleul vestibular, măslina inferioară și nucleul dentat cerebelos. Tipul juvenil prezintă, de asemenea, reactivitate în cortexul cerebral, în zona hipocampală CA1 și în formațiunea reticulară a trunchiului cerebral. Nucleii care conțin acumulări de atrofină-1 mutantă sunt deformați, cu crestături ale membranei nucleare.
.