For at finde ud af mere talte jeg med min kollega Dr. Henrik Ihre, direktør for strategiske teknologier hos Cytiva. Han har tidligere hjulpet mig med at afdække et par af lægemidlernes molekylære hemmeligheder. Hvem vidste, at den berygtede Rasputin ydede et utilsigtet bidrag til lægevidenskaben, da han rådede zaren til at stoppe behandlingen af sin blødhedssyge søn med blodfortyndende aspirin, hvilket forværrede hans tilstand? Eller at man for et århundrede siden ville kunne fremstille to hundrede gram renset insulin fra to tons svinevæv? Jeg er sikker på, at Henrik ikke blot vil være i stand til at besvare mine spørgsmål endnu en gang, han vil også fortælle en god historie undervejs.
Vi startede med en afklaring af forskellen på små og store molekylære lægemidler. Ja, størrelsen er den vigtigste forskel. Men Henrik siger: “Når vi taler om små og store molekylære lægemidler, så er tingene ikke sort-hvide. Alle lægemidler er redskaber, der kommer i den samme terapeutiske værktøjskasse. Der er tilfælde, hvor patienter, der lider af den samme sygdom, reagerer forskelligt på den samme behandling på grund af de biologiske forskelle mellem individer. Når et lægemiddel fejler, kan et andet måske hjælpe.”
Størrelsen taler om et lægemiddels molekylvægt og endda dets strukturelle kompleksitet – og det er her, tingene tilsyneladende bliver sorte og hvide. Administrationsveje, produktion, omkostninger og klinisk effektivitet er nogle af de væsentlige forskelle, der relaterer sig til størrelsen.
De fleste kendte lægemidler i dag er småmolekylære eller syntetiske lægemidler, og de omfatter alt fra smertestillende midler, antibiotika, antidepressiva til behandlinger af livstruende tilstande som kræft. “Småmolekylære lægemidler har eksisteret i hundreder af år. De består typisk af hundredvis til et par tusinde atomer, og deres relativt enkle kemiske struktur kan opnås ved hjælp af veletablerede kemiske processer”, forklarer Henrik. Mange af disse lægemidler indgives oralt og kræver ikke særlige håndterings- eller opbevaringsbetingelser, hvilket er nogle indlysende fordele i forhold til lægemidler med store molekyler.
“Lægemidler med store molekyler, kendt som biofarmaceutiske lægemidler eller biologiske lægemidler, er sofistikerede terapeutika, der kan være tusindvis af gange større i molekylestørrelse end deres kemisk syntetiserede modstykker. De er ofte proteiner eller peptider, der er fremstillet af biologiske kilder gennem komplekse bioteknologiske processer, f.eks. rekombinant DNA-teknologi. Større molekylære lægemidler sprøjtes typisk ind i patienten, og de kræver særlige opbevaringsbetingelser,” siger Henrik.
Rekombinant humant insulin var det første biofarmaceutiske lægemiddel, der kom på markedet i 1982, selv om det blev opdaget som et terapeutisk protein for mere end hundrede år siden. I dag omfatter biofarmaceutiske produkter monoklonale antistoffer, vacciner, celle- og genterapier samt proteiner fremstillet af blodplasma og rekombinante terapeutiske proteiner. De anvendes til behandling af mange forskellige sygdomme, herunder kræft, diabetes og reumatoid arthritis, og takket være deres effektivitet er de ifølge magasinet Nature blandt de ti mest solgte lægemidler i 2020.
Adalimumab, det første fuldt humaniserede monoklonale antistof, der er godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) og markedsføres under navnet Humira, ligger øverst på listen på grund af sin effektivitet i behandlingen af sygdomme som reumatoid arthritis, Crohns sygdom, hidradenitis eller plaquepsoriasis for blot at nævne nogle få. Mere end 300 biologiske lægemidler er blevet godkendt af FDA, mens omkring 6.500 er i pipeline ifølge EvaluatePharma.
“Opdagelsen af insulin som et terapeutisk molekyle er et af de største gennembrud i moderne medicin. Det var dengang, da forskerne indså, at vi kunne bruge vores krop som en kilde til at helbrede sig selv fra sygdomme. Biologiske lægemidler kan ikke kun udløse forskellige biologiske funktioner, men de kan også behandle sygdomme ved at interagere med proteinreceptorer i vores krop,” siger Henrik.
Hvad små og store molekylære lægemidler har til fælles
Som med syntetiske lægemidler er det risikabelt at udvikle biologiske lægemidler, og der er stor sandsynlighed for fiasko. Andre fælles forhindringer omfatter myndighedsgodkendelser og patentfornyelse.
Selv om syntetiske lægemidler og biologiske lægemidler er afhængige af meget forskellige fremstillingsprocesser, er der ét grundlæggende trin, der ligner hinanden, siger Henrik. “Alle lægemidler skal renses for at kunne administreres til patienterne på en sikker måde.” Selv om rensningstrinene er forskellige, er både syntetiske lægemidler og biologiske lægemidler afhængige af kromatografi som en af rensningsmetoderne. “Kromatografiteknologier som dem, vi udvikler på Cytiva i Uppsala, anvendes overvejende verden over til oprensning af forskellige biologiske molekyler. Syntetiske lægemidler kan også renses med kromatografi sammen med andre metoder som krystallisering eller filtrering,” siger Henrik.
De høje omkostninger ved udvikling og fremstilling er et fælles smertepunkt. “Størstedelen af de lægemidler, der undersøges, vil ikke nå frem til markedet,” siger Henrik. Problemer med effektivitet og sikkerhed er årsag til 75-80 % af de kliniske fiaskoer i den endelige udviklingsfase. “Hvis industrien var i stand til at identificere de vellykkede behandlinger tidligt i forsknings- og udviklingsfasen, kunne den spare store tab.” Det anslås, at de gennemsnitlige omkostninger ved at føre en lægemiddelkandidat fra kliniske forsøg til apotek er 2,6 mia. dollar.
Hvad med fremtiden?
“Det, vi opfinder lige nu, kommer ikke til at erstatte traditionelle lægemidler,” siger Henrik. Så sandsynligheden for – lad os sige – at behandle hovedpine med antistoffer er usandsynlig, konstaterer jeg højlydt. Grunden til, at vi har forskellige klasser af lægemidler, er, at de kan hjælpe ved forskellige typer af tilstande. Henrik tilføjer: “Dette fik mig til at tænke på Tu You, den kinesiske videnskabsmand, der fik Nobelprisen i medicin i 2015 for at have opdaget et middel mod malaria i sød malurt, som bruges i gamle kinesiske midler mod feber. “Tu You var i stand til at identificere og isolere det specifikke molekyle, der kom fra en plante. Det er et lille molekylært lægemiddel, som nu hjælper millioner af mennesker – og som indgår i den stadigt voksende værktøjskasse af terapier,” siger Henrik.