Opdateret rådgivning om brug af ibuprofen i høje doser

Review bekræfter lille kardiovaskulær risiko ved daglige doser på eller over 2.400 mg

CMDh1 har ved konsensus godkendt en opdateret rådgivning om brugen af ibuprofen i høje doser. Dette sker efter en gennemgang foretaget af EMA’s udvalg for risikovurdering af lægemiddelovervågning (PRAC), som bekræftede en lille øget risiko for kardiovaskulære problemer, såsom hjerteanfald og slagtilfælde, hos patienter, der tager høje doser ibuprofen (på eller over 2 400 mg pr. dag). Gennemgangen præciserer, at risikoen ved høje doser ibuprofen svarer til den risiko, der er set ved nogle andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), herunder COX-2-hæmmere og diclofenac.

Der ses ingen stigning i den kardiovaskulære risiko ved ibuprofen i doser på op til 1.200 mg pr. dag, hvilket er den højeste dosis, der generelt anvendes til håndkøbspræparater (OTC-præparater), der indtages gennem munden i Den Europæiske Union (EU).

For at minimere den kardiovaskulære risiko bør høje doser ibuprofen (2.400 mg pr. dag eller mere) undgås hos patienter med alvorlige underliggende hjerte- eller kredsløbstilstande, såsom hjertesvigt, hjertesygdomme og kredsløbsproblemer eller hos patienter, der tidligere har haft et hjerteanfald eller slagtilfælde.

Læger bør desuden nøje vurdere en patients risikofaktorer for hjerte- eller kredsløbstilstande, før de påbegynder langtidsbehandling med ibuprofen, især hvis der kræves høje doser. Risikofaktorer omfatter rygning, højt blodtryk, diabetes og højt kolesteroltal i blodet.

I gennemgangen blev der også set på data om interaktionen mellem ibuprofen og lavdosis aspirin, når sidstnævnte tages for at reducere risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde. Laboratorieundersøgelser har vist, at ibuprofen reducerer de blodfortyndende virkninger af aspirin. Det er imidlertid fortsat usikkert, om langvarig brug af ibuprofen i klinisk praksis reducerer fordelene ved lavdosisaspirin med hensyn til forebyggelse af hjerteanfald og slagtilfælde. Lejlighedsvis brug af ibuprofen bør ikke påvirke fordelene ved lavdosisaspirin.

Den opdaterede rådgivning om den kardiovaskulære risiko ved højdosis ibuprofen vil blive inkluderet i produktinformationen for ibuprofenlægemidler sammen med oplysninger om interaktionen mellem ibuprofen og aspirin.

Anbefalingerne for ibuprofen gælder også for dexibuprofen, et lægemiddel, der ligner ibuprofen. En høj dosis dexibuprofen er en dosis på eller over 1.200 mg pr. dag.

Da CMDh nu har godkendt PRAC-rådgivningen ved konsensus, vil ændringer i produktinformationen for lægemidler indeholdende ibuprofen og dexibuprofen blive gennemført af de medlemsstater, hvor lægemidlerne er godkendt, efter en aftalt tidsplan.

Information til patienter

• En EU-dækkende gennemgang af ibuprofen har bekræftet, at der er en lille risiko for hjerteanfald og slagtilfælde hos patienter, der tager høje doser af lægemidlet (på eller over 2 400 mg pr. dag). Der er ikke set nogen risiko ved ibuprofen i doser på op til 1.200 mg pr. dag, som er den højeste dosis, der normalt tages af de fleste patienter.
• Risikoen ved høje doser ibuprofen svarer til den risiko, der er set ved nogle andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), herunder COX-2-hæmmere og diclofenac. For diclofenac blev risikoen anslået til ca. 3 ekstra tilfælde af hjerteanfald for hver 1.000 patienter, der tager diclofenac i et år.
• Brug af højdosis ibuprofen anbefales ikke længere, hvis du har hjerte- eller kredsløbssygdomme, såsom hjertesvigt, hjertesygdom og kredsløbsproblemer, eller hvis du tidligere har haft et hjerteanfald eller et slagtilfælde.
• Din læge vil nøje vurdere dig, før behandlingen med højdosis ibuprofen påbegyndes, for at kontrollere, om du har risikofaktorer som for højt blodtryk, højt kolesteroltal i blodet, diabetes, eller om du ryger.
• Langvarig brug af ibuprofen kan reducere virkningen af lavdosis aspirin, når sidstnævnte tages for at reducere risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde. Du bør derfor altid søge råd hos din læge eller apoteker, før du bruger ibuprofen sammen med aspirin.
• Anbefalingerne for ibuprofen gælder også for dexibuprofen, som er et lægemiddel, der ligner ibuprofen. En høj dosis dexibuprofen er en dosis på eller over 1.200 mg pr. dag.
• Hvis du har spørgsmål, skal du tale med din læge eller apoteker.

Information til sundhedspersonale

• Data fra metaanalyser og epidemiologiske undersøgelser tyder på, at der er en øget risiko for kardiovaskulære hændelser (såsom myokardieinfarkt eller slagtilfælde) forbundet med brug af ibuprofen i høje doser (på eller over 2.400 mg pr. dag).1-4
• Risikoen ved højdosis ibuprofen svarer til den risiko, der er set ved nogle andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er), herunder COX-2-hæmmere og diclofenac. For diclofenac blev risikoen anslået til omkring tre ekstra større vaskulære hændelser pr. 1.000 deltagere pr. år.
• Høje doser ibuprofen bør undgås hos patienter med kardiovaskulære lidelser (f.eks. ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt (NYHA-klasse II-III), etableret iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriel sygdom og cerebrovaskulær sygdom).
• Patienter med risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser (f.eks. hypertension, hyperlipidæmi, diabetes mellitus og rygning) bør kun behandles med ibuprofen i høje doser efter nøje overvejelse.
• Effekten af varigheden af ibuprofenbehandling på den kardiovaskulære risiko er usikker.
• Selv om der ikke foreligger specifikke data om den kardiovaskulære risiko med dexibuprofen, forventes en lignende kardiovaskulær risiko som ved højdosis ibuprofen, når dexibuprofen anvendes i ekvipotente doser (på eller over 1.200 mg pr. dag).
• Eksperimentelle data tyder på, at langvarig brug af ibuprofen/dexibuprofen kan reducere den kardiobeskyttende effekt af lavdosis acetylsalicylsyre (typisk 75 mg pr. dag). Dette skyldes, at ibuprofen kan hæmme effekten af lav dosis acetylsalicylsyre på trombocytaggregation på konkurrerende vis, når de anvendes samtidig. Der anses ikke for at være nogen klinisk relevant effekt sandsynlig ved lejlighedsvis brug af ibuprofen.

I gennemgangen blev der set på data fra flere undersøgelser, herunder:

1. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials (vaskulære og øvre gastrointestinale virkninger af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler: meta-analyser af individuelle deltagerdata fra randomiserede forsøg). Lancet 2013;382;382:769-79.
2. Salvo F, Fourrier-Reglat A, Bazin F, et al. Cardiovaskulær og gastrointestinal sikkerhed ved NSAID’er: en systematisk gennemgang af metaanalyser af randomiserede kliniske forsøg. Clinical pharmacology and therapeutics 2011;89;89:855-66.
3. Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Long-term cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drug use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2012;126;126:1955-63.
4. Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Årsagsspecifik kardiovaskulær risiko forbundet med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler blandt patienter med myokardieinfarkt – en landsdækkende undersøgelse. PloS one 2013;8:e54309.

Mere om medicinen

Ibuprofen er et smertestillende og antiinflammatorisk lægemiddel, der tilhører den klasse af lægemidler, der kaldes ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Det virker ved at blokere et enzym kaldet cyclo-oxygenase, som producerer prostaglandiner, stoffer, der er involveret i inflammation og smerte.

Den sædvanlige dosis til voksne og børn over 12 år er 200 til 400 mg, 3 eller 4 gange om dagen efter behov.

Ibuprofen findes i lægemidler som en blanding af to molekyler, der er enantiomerer (spejlbilleder af hinanden). Dexibuprofen, den aktive enantiomer, er undertiden tilgængelig alene og er derfor medtaget i denne gennemgang. En dosis på 2.400 mg ibuprofen pr. dag svarer til 1.200 mg dexibuprofen pr. dag.

Ibuprofen og dexibuprofen er i øjeblikket tilgængelige i Den Europæiske Union (EU) i en række forskellige formuleringer. Gennemgangen omfattede formuleringer til systemisk brug (beregnet til at virke på hele kroppen, f.eks. ved brug gennem munden eller ved injektion); den omfattede ikke formuleringer som f.eks. geler eller sprays, der påføres huden i det berørte område. Ibuprofen- og dexibuprofen-lægemidler er blevet godkendt i EU gennem nationale godkendelsesprocedurer og har været tilgængelige i mange år under en lang række handelsnavne. De kan fås på recept og i håndkøb.

Mere om sikkerheden ved NSAID’er

Sikkerheden ved NSAID’er, herunder ibuprofen, er blevet gennemgået regelmæssigt af myndighederne i EU i de sidste par år. Gennemgange foretaget i 2005, 2006 og 2012 bekræftede, at NSAID’er som klasse er forbundet med en lille stigning i risikoen for arterielle tromboemboliske hændelser (blodpropper i arterierne), især hos patienter med underliggende hjerte- eller kredsløbssygdomme eller med visse kardiovaskulære risikofaktorer, og især hvis de anvendes i høje doser.

Der findes allerede en klasseadvarsel om denne risiko, og i produktinformationen for alle NSAID’er, herunder ibuprofen, anbefales det, at disse lægemidler anvendes i den laveste effektive dosis og i den kortest mulige periode, der er nødvendig for at kontrollere symptomerne.

Denne seneste gennemgang har taget hensyn til den akkumulerede dokumentation, som tydeliggør den kardiovaskulære risiko i forbindelse med ibuprofen i høje doser og interaktionen mellem ibuprofen i enhver dosis og aspirin.

Mere om proceduren

Gennemgangen af ibuprofen blev indledt den 9. juni 2014 efter anmodning fra Det Forenede Kongeriges lægemiddelagentur (MHRA) i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF. Den fulgte på bekymringer om, at høje doser ibuprofen kunne have en lignende kardiovaskulær risiko som COX-2-hæmmere og diclofenac.

Gennemgangen blev foretaget af Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), der er det udvalg, der er ansvarligt for vurderingen af sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med humanmedicinske lægemidler, og som kom med en række anbefalinger. Da ibuprofenlægemidlerne alle er godkendt på nationalt plan, blev PRAC’s anbefalinger sendt til Koordinationsgruppen for gensidig anerkendelse og decentrale procedurer – Humanmedicin (CMDh), som vedtog en endelig holdning. CMDh er et organ, der repræsenterer EU-medlemsstaterne samt Island, Liechtenstein og Norge. Den er ansvarlig for at sikre harmoniserede sikkerhedsstandarder for lægemidler, der er godkendt via nationale procedurer i hele EU.

Den 20. maj 2015 vedtog CMDh sin holdning ved konsensus, og derfor vil den rådgivning, som PRAC anbefaler, blive gennemført af de medlemsstater, hvor lægemidlerne er godkendt, efter en aftalt tidsplan.

1 CMDh er et lægemiddelreguleringsorgan, der repræsenterer Den Europæiske Unions (EU) medlemsstater samt Island, Liechtenstein og Norge.