Da vilazodon blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i januar 2011, syntes området for antidepressiva at være på nippet til at blive oversvømmet med nye lægemidler i løbet af de næste par år. Særligt spændende var udviklingen af flere molekyler med nye virkningsmekanismer, der lovede fordele i forhold til de nuværende depressionsbehandlinger, efter at selektive serotonin- og serotonin/norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er og SNRI’er) har domineret i årtier.
Et år senere er lægemiddelpipelinen for antidepressiva imidlertid skrumpet ind til en dråbe. På trods af lokkende data i den tidlige udvikling har nogle af de mest spændende molekyler ikke levet op til forventningerne i store kliniske fase 3-forsøg.
En af de seneste skuffelser er agomelatin, en melatoninreceptormodulator, som forventedes at have få bivirkninger og væsentligt forbedre søvnkvaliteten, et vigtigt symptom hos depressive patienter. Agomelatin, der er udviklet af den franske virksomhed Savier, blev godkendt til markedsføring af den europæiske tilsynsmyndighed i 2009 og efterfølgende erhvervet af Novartis med henblik på fase 3-udvikling i USA.
I oktober 2011 meddelte Novartis imidlertid, at udviklingen af agomelatin i USA blev indstillet efter skuffende resultater fra fase 3-forsøg og bekymringer om dets negative virkning på leverenzymniveauet. Kort efter erklærede Novartis, at det ville lukke sin neurovidenskabelige forskningsenhed i Schweiz og drastisk nedtrappe udviklingen af neuropsykiatriske lægemidler.
I december 2011 kom der flere dårlige nyheder om fase 3-forsøgene af et andet meget ventet molekyle, TC-5214, som blev udviklet af Targacept og opkøbt af AstraZeneca. TC-5214 er en neuronal nikotinisk kanalmodulator, og mange håbede, at den alternative biokemiske vej ville supplere serotoninvejen og øge effektiviteten af depressionsbehandlingen.
Håberne er bristet på ny
Men i to fase 3-forsøg kunne TC-5214 ikke slå placebo, da det blev givet som tillægsbehandling i otte uger til patienter, der havde haft ufuldstændig respons på en SSRI- eller SNRI-behandling. Resultaterne af tre andre fase 3-forsøg, der forventes i første halvdel af 2012, vil afgøre TC-5214’s skæbne.
Disse tilbageslag svarer til dem for et andet lovende antidepressivt middel. For to år siden faldt Sanofi-Aventis’ saredutant, en neurokinin 2-receptorantagonist, også ved siden af i kliniske fase 3-forsøg.
Disse molekylers fiasko er skuffende, ikke kun for medicinalvirksomhederne og deres aktionærer, men også for forskere, der forsøger at forstå patologien bag neuropsykiatriske lidelser bedre. SSRI’er og SNRI’er har ikke været i stand til at “helbrede” svær depressiv lidelse hos alle patienter og er fortsat forbundet med betydelige sikkerheds- og tolerabilitetsproblemer. Nye lægemidler, der angriber andre neurologiske veje i depressionen, kan supplere eller erstatte de nuværende antidepressiva hos patienter, der ikke har reageret tilfredsstillende, samt afsløre mere om hvorfor og hvordan sygdommen opstår.
Selv om det har set lovende ud i laboratoriet og i mindre undersøgelser på mennesker at manipulere med nikotin-, melatonin- og neurokinininreceptorerne, har de hidtil ikke givet noget reelt håb om at få en klinisk virkning. Derfor tyder disse nye molekylers fiaskoer på, at en grundig forståelse og dermed en pålidelig og allestedsnærværende behandling af depression fortsat er langt ude af rækkevidde.
Et år med skuffelser
Forrige år var ikke et godt år for forskning og udvikling af psykiatriske lægemidler generelt, idet vilazodon var den eneste FDA-godkendte nye molekylære enhed til nogen psykiatrisk indikation.
Farmaceutisk forskning er notorisk risikabel, men lægemiddeludvikling inden for neuropsykiatriske lidelser synes at være endnu mere risikabel end inden for andre sygdomme i øjeblikket. Det faktum, at så mange molekyler er dumpet i de sene forsøgsstadier, gør disse fiaskoer særligt dyre og gør industrien nervøs. Flere store medicinalvirksomheder, herunder GlaxoSmithKline og AstraZeneca, har meddelt, at de vil reducere eller afslutte programmer for udvikling af neuropsykiatriske lægemidler.
Det er ikke overraskende, at de antidepressive molekyler, der har størst succes i kliniske forsøg, i høj grad er baseret på de velafprøvede serotonin- og noradrenalinveje.
Lundbecks molekyle Lu AA21004, hvis fase 3-udvikling medfinansieres af Takeda, binder sig til en række serotoninreceptorsubtyper og hæmmer serotonin-genoptagelse. To af dets fase 3-forsøg har givet positive resultater med hensyn til virkningen, meddelte virksomhederne på APA’s årsmøde i maj 2011. Selv om to andre fase 3-forsøg med Lu AA21004 i forbindelse med svær depressiv lidelse ikke opfyldte deres primære effektmål, er lægemidlet stadig meget levende, da FDA kun kræver to pivotalforsøg med positiv effekt for at opnå markedsføringsgodkendelse.
Et andet antidepressivt middel, der bevæger sig fremad i den sene udviklingsfase, er levomilnacipran, en enatiomer af milnacipran, en serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer, der er blevet godkendt til behandling af fibromyalgi. I løbet af 2011 meddelte Forest Laboratories og den franske virksomhed Pierre Fabre, at levomilnacipran slog placebo med hensyn til effektmål i to kliniske fase 3-forsøg, og yderligere to forsøg forventes at give resultater i begyndelsen af 2012.
Et par andre antidepressiva undersøges i fase 3-forsøg, men ingen af dem har en helt ny virkningsmekanisme. OPC-34712, som Lundbeck og Otsuka har udviklet i fællesskab, er en delvis dopamin D2-receptor-agonist med affinitet for serotoninreceptorer. Den ligner farmakologisk set aripiprazol og er også under afprøvning til behandling af skizofreni.
Lundbeck har en anden serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer, Lu AA24530, under afprøvning. Desuden forventes Eli Lillys fase 3-forsøg med edivoxetin, en noradrenalin-genoptagelseshæmmer, at give resultater i løbet af de næste par år. 