Eisenmangelanämie ist die häufigste Form der Anämie.1 Eisen spielt eine Schlüsselrolle bei der Produktion von Hämoglobin (Hb) in den roten Blutkörperchen, wodurch die roten Blutkörperchen in der Lage sind, Sauerstoff effektiv zu den Körpergeweben zu transportieren.1,2 Eine durch Eisenmangel bedingte Anämie kann zu Müdigkeit, Schwäche und Kurzatmigkeit führen.2 Unbehandelt kann eine Eisenmangelanämie schwerwiegend werden und zu Herzproblemen führen, einschließlich eines schnellen oder unregelmäßigen Herzschlags, der in der Folge zu einem vergrößerten Herzen oder Herzversagen führen kann.2
Eisenmangelanämie tritt am häufigsten bei Frauen mit starken Menstruationszyklen auf; bei Frauen, die schwanger sind, stillen oder vor kurzem entbunden haben; bei Menschen, die sich einer Operation oder einem körperlichen Trauma unterzogen haben; bei Menschen mit Magengeschwüren oder Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Zöliakie, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn; und bei Vegetariern und anderen Personen, deren Ernährung keine eisenhaltigen Lebensmittel enthält.3 Patienten, die Blutverdünner erhalten, und Patienten mit Nierenversagen, insbesondere Dialysepatienten, haben ein erhöhtes Risiko für eine Eisenmangelanämie.4
Selbst wenn die Ursache des Eisenmangels ermittelt und behandelt werden kann, ist es in der Regel notwendig, den Patienten mit medikamentösem Eisen zu behandeln, bis der Mangel behoben und der Eisenspiegel des Körpers wiederhergestellt ist.3 Zu den Therapien gehören die orale Eisentherapie und die intravenöse (IV) Eisentherapie. Eine intravenöse Eisentherapie kann erforderlich sein, um eine Eisenmangelanämie bei Patienten mit schwerem Eisenmangel oder chronischem Blutverlust, bei Patienten, die orales Eisen nicht vertragen, bei Patienten, die Eisen nicht gut aufnehmen, bei Patienten mit Nierenversagen (insbesondere bei Dialysepatienten) oder bei Patienten, die zusätzliches Erythropoetin erhalten, zu behandeln.3,4
In den Vereinigten Staaten leiden mehr als 26 Millionen Menschen an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD).5 Anämie ist bei Patienten mit CKD häufig, und Eisenmangel ist die häufigste Ursache für Anämie bei diesen Patienten.6 Bei CKD-Patienten geht Anämie mit erhöhter Morbidität und Mortalität7 , verminderter gesundheitsbezogener Lebensqualität und beträchtlichen Kosten im Gesundheitswesen8 einher (Tabelle 1).
IV-Eisen ist in einer Reihe von Präparaten erhältlich, darunter Eisendextran (hochmolekulare und niedermolekulare Formulierungen), Eisensaccharose, Eisengluconat, Ferumoxytol und Eisencarboxymaltose.9,10 Die intravenöse Eisentherapie erhöht nachweislich den Hb-Wert und füllt die Eisenspeicher auf.11 Als Ergänzung zur Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) ist die intravenöse Eisentherapie zum Eckpfeiler für die Optimierung des Hb-Status und die Verringerung des ESA-Dosierungsbedarfs geworden.9 Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die intravenöse Eisensupplementierung den ESA-Bedarf um 19 % bis 70 % reduziert.12
Eine wirtschaftliche Analyse von Medicare-Patienten mit CKD im Stadium 3 oder 4 und Anämie zeigte, dass die Patienten, die nicht mit intravenösem Eisen oder mit ESAs behandelt wurden, signifikant höhere Raten an Krankenhausaufenthalten, Einweisungen in Pflegeeinrichtungen und Sterblichkeit aufwiesen als Patienten, die mit intravenösem Eisen oder einem ESA behandelt wurden.8 Darüber hinaus waren die Gesamtkosten des Gesundheitswesens bei den Patienten, die keine Eiseninfusionen oder ESA erhielten, höher.8 Im Jahr nach dem Indexquartal fielen bei Patienten mit CKD und Anämie, die im Indexquartal keine Eiseninfusionen oder ESA erhielten, signifikant höhere Gesamtkosten für das Gesundheitswesen an.
In dieser Studie beliefen sich die durchschnittlichen jährlichen Medicare-Kostenerstattungen auf 42.353 $ (Standardabweichung, 52.887 $) pro Patient, der kein IV-Eisen oder einen ESA erhielt, verglichen mit 34.152 $ (SD, 30.506 $) für Patienten, die IV-Eisen und einen ESA erhielten; 28.654 $ (SD, 32.068 $) für Patienten, die IV-Eisen ohne einen ESA erhielten; und 38.172 $ (SD, 35.591 $) für Patienten, die einen ESA ohne IV-Eisen erhielten.8 Obwohl die orale Eisentherapie in der Studiendatenbank nicht messbar war, deuten die Ergebnisse dieser Analyse darauf hin, dass Therapien gegen Anämie bei Patienten mit CKD und Anämie möglicherweise nicht ausreichend genutzt werden.8
Injectafer, eine neue, nichtdextranhaltige IV-Eisentherapie für Eisenmangelanämie
Im Juli 2013 wurde Eisen(III)-Carboxymaltose-Injektion (Injectafer; American Regent) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Eisenmangelanämie bei erwachsenen Patienten zugelassen, die nicht zufriedenstellend auf orales Eisen ansprechen oder orales Eisen nicht vertragen, sowie bei erwachsenen Patienten mit nicht-dialyseabhängiger CKD.10,13
Injectafer ist die erste IV-Eisentherapie ohne Dextran, die von der FDA für die Behandlung von Eisenmangelanämie bei einer Vielzahl von Patienten mit dieser Erkrankung zugelassen wurde, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.14
Wirkungsmechanismus
Ferric Carboxymaltose ist ein kolloidales Eisen(III)-Hydroxid im Komplex mit Carboxymaltose, einem Kohlenhydratpolymer, das Eisen freisetzt.13
Dosierung
Ferric Carboxymaltose ist als 750-mg-Eisen/15-ml-Einwegampulle erhältlich. Bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr wird Eisencarboxymaltose in 2 Dosen im Abstand von mindestens 7 Tagen verabreicht. Jede Dosis wird in einer Menge von 750 mg verabreicht, so dass die Gesamtdosis pro Kur bei 1500 mg Eisen liegt. Bei Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, wird Eisen(III)-Carboxymaltose in 2 Dosen im Abstand von mindestens 7 Tagen verabreicht; jede Dosis beträgt 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht.13
Die Behandlung mit Eisen(III)-Carboxymaltose kann wiederholt werden, wenn die Eisenmangelanämie erneut auftritt.13
Klinische Studien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eisen(III)-Carboxymaltose-Injektionen wurden bei 1775 Patienten mit Eisenmangelanämie in zwei randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studien (Studie 1 und Studie 2) untersucht. In beiden Studien wurde Eisen(III)-carboxymaltose in einer Dosis von 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht, bis zu einer maximalen Einzeldosis von 750 mg Eisen bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens 7 Tagen, bis zu einer kumulativen Dosis von 1500 mg Eisen.13
Studie 1: Eisenmangelanämie bei Patienten mit Unverträglichkeit oder unbefriedigendem Ansprechen auf orales Eisen
Studie 1 war eine randomisierte, offene, kontrollierte klinische Studie an Patienten mit Eisenmangelanämie, die auf orales Eisen unbefriedigend ansprachen (Kohorte 1) oder die orales Eisen während der 14-tägigen oralen Einlaufphase nicht vertragen haben (Kohorte 2). Zu den Einschlusskriterien vor der Randomisierung gehörten Hb <12 g/dL, Ferritin ≤100 ng/mL oder Ferritin ≤300 ng/mL bei einer Transferrinsättigung von ≤30%. Die Patienten der Kohorte 1 erhielten nach dem Zufallsprinzip Eisen(III)-Carboxymaltose oder orales Eisen für 14 zusätzliche Tage. Die Patienten der Kohorte 2 erhielten nach dem Zufallsprinzip Eisen(III)-Carboxymaltose oder ein anderes IV-Eisen gemäß der Standardbehandlung (90 % der Patienten erhielten Eisensaccharose).13
In dieser Studie betrug das Durchschnittsalter der Patienten 43 Jahre (Spanne 18-94 Jahre). Die Hauptursachen für die Eisenmangelanämie waren starke uterine Blutungen (47 %) und gastrointestinale Störungen (17 %).
Tabelle 2 zeigt die Veränderung des Hb-Wertes vom Ausgangswert bis zum höchsten Wert am Tag 35 oder zum Zeitpunkt der Intervention. Am Tag 35 zeigten die Patienten, die Eisen(III)-Carboxymaltose erhielten, gegenüber dem Ausgangswert einen Anstieg des mittleren Ferritins (264,2 ± 224,2 ng/ml in Kohorte 1 und 218,2 ± 211,4 ng/ml in Kohorte 2) sowie der Transferrinsättigung (13 % ± 16 % in Kohorte 1 und 20 % ± 15 % in Kohorte 2).13
Studie 2: Eisenmangelanämie bei Patienten mit nicht-dialyseabhängiger CKD
Studie 2 war eine randomisierte, offene, kontrollierte klinische Studie bei Patienten mit nicht-dialyseabhängiger CKD. Zu den Einschlusskriterien gehörten Hb ≤11,5 g/dL, Ferritin ≤100 ng/mL oder Ferritin ≤300 ng/mL bei einer Transferrinsättigung von ≤30 %. Die Studienpatienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine Eisencarboxymaltose-Injektion oder eine Eisen-Saccharose-Injektion, USP (Venofer).13
Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 67 Jahre (Spanne 19-96 Jahre).
Der Ausgangswert und die Veränderung des Hb-Wertes vom Ausgangswert bis zum höchsten Wert zwischen Ausgangswert und Tag 56 oder dem Zeitpunkt der Intervention sind in Tabelle 3 dargestellt. Am Tag 56 zeigten die mit Eisen(III)-Carboxymaltose behandelten Patienten einen Anstieg des mittleren Ferritins (734,7 ± 337,8 ng/ml) und der Transferrinsättigung (30 % ± 17 %) gegenüber dem Ausgangswert.13
Nebenwirkungen
In den beiden randomisierten klinischen Studien wurden insgesamt 1775 Patienten Eisen(III)-carboxymaltose in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht und bis zu einer maximalen Einzeldosis von 750 mg Eisen bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens 7 Tagen verabreicht, was einer Gesamtdosis von 1500 mg Eisen entspricht.
Die Nebenwirkungen, die von ≥1% der Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2%) im Zusammenhang mit Eisen(III)-carboxymaltose sind Übelkeit, Bluthochdruck, Hautrötung, Hypophosphatämie und Schwindel.13
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Formale Arzneimittelinteraktionsstudien wurden mit Eisen(III)-carboxymaltose nicht durchgeführt.13
Kontraindikationen. Eisen(III)-Carboxymaltose ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen Eisen(III)-Carboxymaltose oder einen der inaktiven Bestandteile sind.13
Überempfindlichkeitsreaktionen. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, von denen einige lebensbedrohlich und tödlich waren, wurden bei Patienten, die Eisen(III)-Carboxymaltose erhielten, berichtet. Die Patienten können sich mit Schock, klinisch signifikanter Hypotonie, Bewusstlosigkeit und/oder Kollaps vorstellen. Die Patienten sollten während und nach der Verabreichung von Eisen(III)-Carboxymaltose mindestens 30 Minuten lang auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden, bis sie nach Beendigung der Infusion klinisch stabil sind. Eisen(III)-carboxymaltose sollte nur verabreicht werden, wenn Personal und Therapien für die Behandlung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sofort verfügbar sind.13
Bluthochdruck. In 2 klinischen Studien wurde bei 3,8 % der Patienten über Bluthochdruck berichtet. Vorübergehende Erhöhungen des systolischen Blutdrucks, die manchmal mit Gesichtsrötung, Schwindel oder Übelkeit einhergingen, wurden bei 6 % der Patienten in diesen beiden Studien beobachtet. Diese Erhöhungen traten im Allgemeinen unmittelbar nach der Einnahme auf und klangen innerhalb von 30 Minuten ab. Die Patienten sollten nach jeder Injektion von Eisen(III)-carboxymaltose auf Anzeichen und Symptome von Bluthochdruck überwacht werden.13
Veränderungen von Labortests. In den 24 Stunden nach der Verabreichung von Eisen(III)-carboxymaltose können Labortests das Serumeisen und das an Transferrin gebundene Eisen überbewerten, da auch das Eisen in Eisen(III)-carboxymaltose gemessen wird.13
Stillende Mütter. Bei der Verabreichung von Eisen(III)-Carboxymaltose an eine stillende Frau ist Vorsicht geboten.13
Schwangerschaft. Angemessene und gut kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. Eisen(III)-Carboxymaltose sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Kinderheilkunde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eisen(III)-Carboxymaltose wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.13
Schlussfolgerung
Die FDA-Zulassung von Injectafer, einer nicht-dextranhaltigen Eisentherapie, bietet eine neue IV-Behandlungsoption für Patienten mit Eisenmangelanämie, die kein orales Eisen einnehmen können, die nicht zufriedenstellend darauf ansprechen oder die an einer nicht-dialyseabhängigen CKD leiden.
Die FDA-Zulassung von Eisen(III)-Carboxymaltose-Injektion basierte auf zwei großen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit mehr als 3500 Patienten (von denen 1775 mit Eisen(III)-Carboxymaltose-Injektion behandelt wurden). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %) im Zusammenhang mit Eisen(III)-Carboxymaltose sind Übelkeit, Bluthochdruck, Hautrötung, Hypophosphatämie und Schwindel.
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