Raudanpuuteanemia on yleisin anemian muoto.1 Rauta on avainasemassa punasolujen hemoglobiinin (Hb) tuottamisessa, jonka ansiosta punasolut pystyvät kuljettamaan happea tehokkaasti elimistön kudoksiin.1,2 Raudanpuutteesta johtuva anemia voi aiheuttaa väsymystä, heikkoutta ja hengenahdistusta.2 Hoitamattomana raudanpuuteanemia voi muuttua vakavaksi ja johtaa sydänongelmiin, kuten nopeaan tai epäsäännölliseen sydämen sykkeeseen, joka voi myöhemmin johtaa sydämen laajentumiseen tai sydämen vajaatoimintaan.2
Raudanpuuteanemia on yleisintä naisilla, joilla on runsaat kuukautiskierrot; raskaana olevilla, imettävillä tai äskettäin synnyttäneillä naisilla; leikkauksen tai fyysisen trauman läpikäyneillä henkilöillä; henkilöillä, joilla on mahahaava tai ruoansulatuskanavan sairauksia, mukaan lukien keliakia, haavainen paksusuolen tulehdus tai Crohnin tauti; sekä kasvissyöjillä ja muilla henkilöillä, joiden ruokavalio ei sisällä runsaasti rautaa sisältäviä elintarvikkeita.3 Potilailla, jotka saavat verenohennuslääkkeitä, ja potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, erityisesti dialyysihoidossa olevilla potilailla, on suurentunut raudanpuuteanemian riski.4
Silloinkin, kun raudanpuutteen syy pystytään tunnistamaan ja hoitamaan, potilasta on yleensä hoidettava lääkkeellisellä raudalla, kunnes puutos on korjaantunut ja elimistön rauta-arvot palautuneet.3 Hoitomuotoja ovat muun muassa suun kautta annettava rautahoito ja laskimonsisäinen (IV) rautahoito. Laskimonsisäistä rautahoitoa voidaan tarvita raudanpuuteanemian hoitoon potilailla, joilla on vakava raudanpuute tai krooninen verenhukka, potilailla, jotka eivät siedä suun kautta otettavaa rautaa, potilailla, jotka absorboivat rautaa huonosti, potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (erityisesti dialyysipotilailla), tai potilailla, jotka saavat lisäerytropoietiinia3,4 .
Yhdysvalloissa yli 26 miljoonalla ihmisellä on krooninen munuaissairaus (CKD).5 Anemia on yleistä CKD-potilailla, ja raudanpuute on näiden potilaiden yleisin anemian syy.6 CKD-potilailla anemiaan liittyy lisääntynyttä sairastuvuutta ja kuolleisuutta,7 heikentynyttä terveyteen liittyvää elämänlaatua ja huomattavia terveydenhuoltokustannuksia8 (taulukko 1) (taulukko 1).
IV-rautaa on saatavana useina valmisteina, mukaan lukien rautadekstraanina (korkea- ja matalamolekyylipainoiset valmisteet), rautasakkaroosina, rautaglukonaattina, ferumoksitolina ja rautakarboksimaltoosina9,10 . Laskimonsisäisen rautahoidon on osoitettu nostavan Hb-arvoja ja täydentävän rautavarastoja.11 Laskimonsisäisestä rautahoidosta on tullut erytropoieesia stimuloivan lääkehoidon (ESA-hoito) lisänä kulmakivi, jonka avulla voidaan optimoida Hb-tilaa ja vähentää ESA-annostustarvetta.9 IV-raudan lisäravinteen on osoitettu vähentävän ESA-valmisteiden käyttöä 19-70 %.12
Taloudellinen analyysi Medicare-hoitoa saavista potilaista, joilla oli asteen 3 tai 4 CKD ja anemia, osoitti, että potilailla, joita ei hoidettu IV-raudalla tai ESA-valmisteilla, oli huomattavasti enemmän sairaalahoitoa, ammattitaitoista hoitoa vaativiin hoitolaitoksiin hakeutumista ja kuolleisuutta kuin potilailla, jotka saivat IV-rautahoitoa tai ESA-valmisteita.8 Lisäksi terveydenhuollon kokonaiskustannukset olivat korkeammat niillä potilailla, jotka eivät saaneet infuusiona annettavaa rautaa tai ESA-valmisteita.8 Indeksineljännestä seuraavana vuonna CKD:tä ja anemiaa sairastaville potilaille, jotka eivät saaneet infuusiona annettavaa rautaa tai ESA-valmistetta indeksineljänneksellä, aiheutui merkittävästi korkeammat terveydenhuollon kokonaiskustannukset.
Tässä tutkimuksessa keskimääräiset vuotuiset Medicare-korvaukset olivat yhteensä 42 353 dollaria (keskihajonta , 52 887 dollaria) potilasta kohti, joka ei saanut infuusiona annettavaa rautaa tai ESA-valmistetta, kun taas infuusiona annettavaa rautaa ja ESA-valmistetta saaneiden potilaiden kustannukset olivat 34 152 dollaria (SD, 30 506 dollaria), infuusiona annettavaa rautaa ja ESA-valmistetta ilman ESA-valmistetta saaneiden potilaiden kustannukset olivat 28 654 dollaria (SD, 32 068 dollaria) ja ESA-valmistetta ilman infuusiona annettavaa rautaa saaneiden potilaiden kustannukset olivat 38 172 dollaria (SD, 35 591 dollaria).8 Vaikka suun kautta annettavaa rautahoitoa ei voitu mitata tutkimuksen tietokannassa, tämän analyysin tulokset viittaavat siihen, että anemian hoitoja saatetaan käyttää liian vähän potilailla, joilla on CKD ja anemia. 8
Injectafer on uusi, ei-ekstraani-infuusionaalinen rautahoito raudanpuuteanemiaan
Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi heinäkuussa 2013 rautakarboksimaltoosi-injektion (Injectafer; American Regent) raudanpuuteanemian hoitoon aikuispotilaille, joiden vaste suun kautta otettavaan rautaan ei ole ollut tyydyttävä tai jotka eivät siedä suun kautta otettavaa rautaa, sekä aikuispotilaille, joilla on ei-dialyysiri-riippuvainen KHK:n vajaatoiminta (CKD).10,13
Injectafer on ensimmäinen ei-ekstraani-infuusiona annettava rautahoito, joka on saanut FDA:n hyväksynnän raudanpuuteanemian hoitoon moninaiselle potilasryhmälle, jolla on tämä sairaus, riippumatta sen taustalla olevasta syystä14.
Toimintamekanismi
Rautakarboksimaltoosi on kolloidinen rauta(III)hydroksidi kompleksissa karboksimaltoosin, rautaa vapauttavan hiilihydraattipolymeerin, kanssa.13
Asennus
Rautakarboksimaltoosia on saatavana 750 mg rautaa/15 ml:n kertakäyttöisenä injektiopullona. Vähintään 50 kg:n (110 lb) painoisille potilaille rautakarboksimaltoosia annetaan kahdessa annoksessa, joiden välillä on vähintään 7 päivää. Kukin annos annetaan 750 mg:n annoksena, jolloin kumulatiivinen kokonaisannos on 1500 mg rautaa kuuria kohden. Alle 50 kg:n painoisille potilaille rautakarboksimaltoosia annetaan 2 annoksena, joiden välillä on vähintään 7 päivää; kumpikin annos annetaan 15 mg:na ruumiinpainokiloa kohti.13
Hoito rautakarboksimaltoosilla voidaan toistaa, jos raudanpuuteanemia uusiutuu.13
Hoito voidaan toistaa, jos raudanpuuteanemia uusiutuu.
Kliiniset tutkimukset
Rautakarboksimaltoosi-injektion turvallisuutta ja tehoa arvioitiin 1775:llä raudanpuuteanemiaa sairastavalla potilaalla kahdessa satunnaistetussa, avoimessa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 1 ja tutkimus 2). Molemmissa tutkimuksissa rautakarboksimaltoosia annettiin annoksena 15 mg ruumiinpainokiloa kohti, enintään 750 mg rautaa kerta-annoksena kahteen otteeseen vähintään 7 päivän välein, enintään 1500 mg rautaa kumulatiivisena annoksena.13
Koe 1: Raudanpuuteanemia potilailla, jotka eivät siedä suun kautta annettavaa rautaa tai joiden vaste suun kautta annettavaan rautaan on epätyydyttävä
Koe 1 oli satunnaistettu, avoin, kontrolloitu kliininen tutkimus, johon osallistui potilaita, joilla oli raudanpuuteanemia ja joiden vaste suun kautta annettavaan rautaan oli epätyydyttävä (kohortti 1) tai jotka eivät sietäneet suun kautta annettavaa rautaa (kohortti 2) 14 vuorokauden oraalisen rautaannoksen antamisen sisäänajojakson aikana. Sisäänottokriteereihin ennen satunnaistamista kuuluivat Hb <12 g/dl, ferritiini ≤100 ng/ml tai ferritiini ≤300 ng/ml, kun transferriinisaturaatio oli ≤30 %. Kohortin 1 potilaat satunnaistettiin saamaan rautakarboksimaltoosia tai suun kautta otettavaa rautaa 14 lisäpäivän ajan. Kohortin 2 potilaat satunnaistettiin saamaan ferrikarboksimaltoosia tai muuta vakiohoidon mukaista suonensisäistä rautaa (90 % potilaista sai rautasakkaroosia).13
Tässä tutkimuksessa potilaiden keski-ikä oli 43 vuotta (vaihteluväli 18-94 vuotta). Raudanpuuteanemian ensisijaiset etiologiat olivat runsaat kohdun verenvuodot (47 %) ja ruoansulatuskanavan häiriöt (17 %).
Taulukossa 2 on lueteltu Hb:n muutos lähtötilanteesta korkeimpaan arvoon päivään 35 mennessä tai toimenpiteen ajankohdan mukaan. Päivänä 35 rautakarboksimaltoosia saaneilla potilailla keskimääräinen ferritiini (264,2 ± 224,2 ng/ml kohortissa 1 ja 218,2 ± 211,4 ng/ml kohortissa 2) sekä transferriinisaturaatio (13 % ± 16 % kohortissa 1 ja 20 % ± 15 % kohortissa 2) kasvoivat lähtötilanteesta.13
Koe 2: raudanpuuteanemia potilailla, joilla ei ole dialyysistä riippuvaista CKD:tä
Koe 2 oli satunnaistettu, avoin, kontrolloitu kliininen tutkimus potilailla, joilla ei ole dialyysistä riippuvaista CKD:tä. Sisäänottokriteereihin kuuluivat Hb ≤11,5 g/dl, ferritiini ≤100 ng/ml tai ferritiini ≤300 ng/ml, kun transferriinisaturaatio oli ≤30 %. Tutkimuspotilaat satunnaistettiin saamaan rautakarboksimaltoosi-injektio tai rautasakkaroosi-injektio, USP (Venofer).13
Tutkimuspotilaiden keski-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 19-96 vuotta).
Taulukossa 3 esitetään Hb:n lähtötilanne ja muutos lähtötilanteesta korkeimpaan arvoon lähtötilanteen ja 56. päivän tai toimenpiteen ajankohdan välillä. Päivänä 56 ferrikarboksimaltoosilla hoidetuilla potilailla todettiin keskimääräisen ferritiinin (734,7 ± 337,8 ng/ml) ja transferriinisaturaation (30 % ± 17 %) nousua lähtötilanteesta.13
Haittavaikutukset
Kahdessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa yhteensä 1775 potilaalle annettiin rautakarboksimaltoosi-injektio annoksella 15 mg/kg ruumiinpainoa ja enintään 750 mg:n kerta-annos rautaa kahteen otteeseen, joiden välissä oli vähintään 7 vuorokautta, jolloin kumulatiivinen annos oli 1500 mg rautaa.
Taulukossa 4 on esitetty haittavaikutukset, joita on raportoitu ≥ 1 %:lla potilaista.
Yleisimmät rautakarboksimaltoosiin liittyvät haittavaikutukset (≥ 2 %) ovat pahoinvointi, verenpainetauti, punoitus, hypofosfatemia ja huimaus.13
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Formaalisia lääkeaineinteraktiotutkimuksia rautakarboksimaltoosin kanssa ei ole suoritettu.13
Vasta-aiheet. Ferrikarboksimaltoosi on vasta-aiheinen potilaille, jotka ovat yliherkkiä ferrikarboksimaltoosille tai jollekin sen inaktiiviselle aineosalle.13
Yliherkkyysreaktiot. Rautakarboksimaltoosia saaneilla potilailla on raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktisen tyyppisiä reaktioita, joista jotkut ovat olleet hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita. Potilailla voi esiintyä sokkia, kliinisesti merkittävää hypotensiota, tajunnan menetystä ja/tai romahdusta. Potilaita on seurattava yliherkkyyden merkkien ja oireiden varalta rautakarboksimaltoosin antamisen aikana ja sen jälkeen vähintään 30 minuutin ajan ja kunnes infuusion päättymisen jälkeen kliininen tila on vakaa. Ferrikarboksimaltoosia saa antaa vain, jos henkilökuntaa ja hoitoja on välittömästi saatavilla vakavien yliherkkyysreaktioiden hoitoon.13
Hypertensio. Hypertensiota raportoitiin 3,8 %:lla potilaista 2 kliinisessä tutkimuksessa. Systolisen verenpaineen ohimenevää kohoamista, jota esiintyi joskus kasvojen punoituksen, huimauksen tai pahoinvoinnin yhteydessä, havaittiin 6 %:lla potilaista näissä 2 tutkimuksessa. Nämä kohoamiset ilmenivät yleensä välittömästi annostelun jälkeen ja hävisivät 30 minuutissa. Potilaita on seurattava hypertension merkkien ja oireiden varalta jokaisen rautakarboksimaltoosi-injektion jälkeen.13
Laboratoriokokeiden muutokset. Rautakarboksimaltoosin antamisen jälkeisten 24 tunnin aikana laboratoriotestit saattavat yliarvioida seerumin rautaa ja transferriiniin sitoutunutta rautaa mittaamalla myös rautakarboksimaltoosin sisältämää rautaa.13
Imettävät äidit. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rautakarboksimaltoosia imettävälle naiselle.13
Raskaus. Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole tehty. Rautakarboksimaltoosia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos sen mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.
Lasten käyttö. Ferrikarboksimaltoosin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu lapsipotilailla.13
Johtopäätös
FDA:n hyväksyntä Injectaferille, ei-dekstraania sisältävälle rautahoidolle, tarjoaa uuden iv-hoitovaihtoehdon potilaille, joilla on raudanpuuteanemia ja jotka eivät voi käyttää suun kautta otettavaa rautaa, joiden vaste rautahoitoon on epätyydyttävä tai joilla on ei-dialyysiriippuvainen CKD.
FDA:n hyväksyntä rautakarboksimaltoosi-injektiolle perustui kahteen laajaan, satunnaistettuun kontrolloituun kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistui yli 3500 potilasta (joista 1775:tä hoidettiin rautakarboksimaltoosi-injektiolla). Yleisimmät ferrikarboksimaltoosiin liittyvät haittavaikutukset (≥ 2 %) ovat pahoinvointi, hypertensio, punoitus, hypofosfatemia ja huimaus.
- MedlinePlus. Raudanpuuteanemia. Päivitetty 3. maaliskuuta 2013. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Viitattu 8. marraskuuta 2013.
- Mayo Clinic staff. Raudanpuuteanemia. 4. maaliskuuta 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Accessed November 7, 2013.
- American Society of Hematology. Raudanpuuteanemia. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Luettu 11. marraskuuta 2013.
- Cleveland Clinic. Suonensisäinen rautalisäys. Tarkistettu 1. maaliskuuta 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Accessed November 11, 2013.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. Raudanpuute on yleinen anemian syy kroonisessa munuaissairaudessa, ja se voidaan usein korjata suonensisäisellä raudalla. J Nephrol. 2006;19:161-167.
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Clinical and economic outcomes in Medicare beneficiaries with stage 3 or stage 4 chronic kidney disease and anemia: the role of intravenous iron therapy. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Managing iron deficiency anemia of CKD with IV iron. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. FDA hyväksyy Injectaferin raudanpuuteanemiaan. Medscape Medical News. August 1, 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Accessed November 4, 2013.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan IV-sakkaroosia suun kautta otettavaan rautaan aneemisilla potilailla, joilla on ei-dialyysiriippuvainen CKD. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? Transfusion. 2010;50:719-732.
- Injectafer (ferrikarboksimaltoosi-injektio) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
- Vifor Pharma. Injectafer saa Yhdysvaltain FDA:n hyväksynnän raudanpuuteanemian hoitoon. Lehdistötiedote. 26. heinäkuuta 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Viitattu 11. marraskuuta 2013
.