A vashiányos vérszegénység a vérszegénység leggyakoribb formája.1 A vas kulcsszerepet játszik a vörösvértestekben lévő hemoglobin (Hb) előállításában, amely lehetővé teszi, hogy a vörösvértestek hatékonyan szállítsák az oxigént a test szöveteihez.1,2 A vashiányból eredő vérszegénység fáradtságot, gyengeséget és légszomjat okozhat.2 Ha nem kezelik, a vashiányos vérszegénység súlyossá válhat, és szívproblémákhoz vezethet, beleértve a gyors vagy szabálytalan szívverést, ami később szívnagyobbodáshoz vagy szívelégtelenséghez vezethet.2
A vashiányos vérszegénység a leggyakoribb az erős menstruációs ciklusú nőknél; a terhes, szoptató vagy nemrég szült nőknél; a műtéten vagy fizikai traumán átesett személyeknél; a gyomorfekélyben vagy gyomor-bélrendszeri betegségekben, többek között cöliákiában, colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedőknél; valamint a vegetáriánusoknál és más olyan személyeknél, akiknek étrendje kizárja a vasban gazdag ételeket.3 A vérhígítót szedő betegek és a veseelégtelenségben szenvedők, különösen a dialízisre szorulók esetében fokozott a vashiányos vérszegénység kockázata.4
Még ha a vashiány oka azonosítható és kezelhető is, általában gyógyszeres vassal kell kezelni a beteget, amíg a hiány nem szűnik meg és a szervezet vasszintje helyre nem áll.3 A terápiák közé tartozik a szájon át szedhető vaskezelés és az intravénás (intravénás) vaskezelés. Az intravénás vashiányos vérszegénység kezelésére szükség lehet olyan betegeknél, akik súlyos vashiányban vagy krónikus vérveszteségben szenvednek, akik nem tolerálják a szájon át szedett vasat, akik nem szívják fel jól a vasat, akik veseelégtelenségben szenvednek (különösen a dialízisre szorulók), vagy akik kiegészítő eritropoetinben részesülnek.3,4
Az Egyesült Államokban több mint 26 millió ember szenved krónikus vesebetegségben (CKD).5 A CKD-s betegeknél gyakori a vérszegénység, és a vashiány a vérszegénység leggyakoribb oka ezeknél a betegeknél.6 A CKD-s betegeknél a vérszegénység fokozott morbiditással és mortalitással,7 csökkent egészséggel kapcsolatos életminőséggel és jelentős egészségügyi költségekkel8 jár (1. táblázat).
A vas számos készítményben kapható, többek között vasdextrán (nagy és kis molekulatömegű készítmények), vas-szacharóz, vas-glükonát, ferumoxitol és vas-karboximaltóz.9,10 Az intravénás vashiányos kezelés bizonyítottan növeli a Hb-szintet és feltölti a vasraktárakat.11 Az eritropoézist serkentő szerek (ESA) kezelésének kiegészítéseként az intravénás vashiányos kezelés a Hb-státusz optimalizálásának és az ESA-adagolási szükségletek csökkentésének sarokkövévé vált.9 Tény, hogy az intravénás vaspótlás 19%-70%-kal csökkenti az ESA-használatot.12
A 3. vagy 4. stádiumú CKD-ben és vérszegénységben szenvedő Medicare kedvezményezettek gazdasági elemzése kimutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek intravénás vaspótlással vagy ESA-val, jelentősen magasabb volt a kórházi kezelés, a szakképzett ápolási intézménybe való felvétel és a halálozás aránya, mint azoknál a betegeknél, akik intravénás vaspótlásban vagy ESA-ban részesültek.8 Ezen túlmenően az összes egészségügyi költség magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nem kaptak vaspótlót vagy ESA-t.8 Az index negyedévet követő évben a CKD-ben és vérszegénységben szenvedő betegeknél, akik az index negyedévben nem kaptak vaspótlót vagy ESA-t, szignifikánsan magasabb volt az összes egészségügyi költség.
Ebben a vizsgálatban az átlagos éves Medicare-költségtérítés összesen 42 353 $ (szórás , 52 887 $) volt egy olyan betegre, aki nem kapott IV vasat vagy ESA-t, szemben az IV vasat és ESA-t kapó betegek 34 152 $ (SD, 30 506 $); 28 654 $ (SD, 32 068 $) azon betegek esetében, akik IV vasat kaptak ESA nélkül; és 38 172 $ (SD, 35 591 $) azon betegek esetében, akik ESA-t kaptak IV vas nélkül.8 Bár az orális vaskezelés nem volt mérhető a tanulmány adatbázisában, az elemzés eredményei azt sugallják, hogy a vérszegénység kezelésére szolgáló terápiák kihasználatlanok lehetnek a CKD-ben és vérszegénységben szenvedő betegeknél.8
Injectafer egy új, nem extrán IV vashiányos vashiányos vérszegénység kezelésére
A vas-karboximaltóz injekciót (Injectafer; American Regent) 2013 júliusában hagyta jóvá az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) a vashiányos vérszegénység kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik nem kielégítő választ kaptak az orális vasra, vagy akik nem tolerálják az orális vasat, valamint olyan felnőtt betegeknél, akik nem dialízisfüggő CKD-ben szenvednek.10,13
Az Injectafer az első nem extranmentes intravénás vaskezelés, amely megkapta az FDA engedélyét a vashiányos vérszegénység kezelésére az ebben az állapotban szenvedő betegek különböző csoportjában, függetlenül a kiváltó októl.14
A hatásmechanizmus
A vaskarboximaltóz egy kolloid vas(III)-hidroxid, amely karboximaltózzal, egy szénhidrátpolimerrel, amely vasat szabadít fel.13
Adagolás
A vaskarboximaltóz 750 mg vas/15 ml egyszer használatos injekciós üveg formájában kapható. A legalább 50 kg (110 lb) súlyú betegeknél a vas-karboximaltózt 2 adagban, legalább 7 nap különbséggel adják. Mindkét adagot 750 mg-ban adják, így a teljes kumulatív adag kúránként 1500 mg vasat jelent. 50 kg-nál kisebb testsúlyú betegeknél a vas-karboximaltózt 2 adagban, legalább 7 nap különbséggel kell adni; minden adagot 15 mg/testsúlykilogrammban kell adni.13
A vas-karboximaltózzal történő kezelés megismételhető, ha a vashiányos vérszegénység kiújul.13
Klinikai vizsgálatok
A vas-karboximaltóz injekció biztonságosságát és hatékonyságát 1775 vashiányos vérszegénységben szenvedő betegnél értékelték 2 randomizált, nyílt, kontrollált klinikai vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a vas-karboximaltózt 15 mg/testsúlykilogramm dózisban adták be, legfeljebb 750 mg vas egyszeri adagjáig, 2 alkalommal, legalább 7 nap különbséggel, összesen 1500 mg vas kumulatív dózisáig.13
1. vizsgálat: Vashiányos vérszegénység az orális vasra intoleráns vagy arra nem kielégítő választ adó betegeknél
Az 1. vizsgálat egy randomizált, nyílt, kontrollált klinikai vizsgálat volt olyan vashiányos vérszegénységben szenvedő betegeknél, akik az orális vasra nem kielégítő választ adtak (1. kohorsz) vagy akik nem tolerálták az orális vasat (2. kohorsz) a 14 napos orális vasbeviteli időszak alatt. A randomizálás előtti felvételi kritériumok közé tartozott a Hb <12 g/dl, ferritin ≤100 ng/ml, vagy ferritin ≤300 ng/ml, ha a transzferrin telítettség ≤30% volt. Az 1. kohorszba tartozó betegeket randomizálták, hogy további 14 napig vas-karboximaltózt vagy orális vasat kapjanak. A 2. kohorszba tartozó betegeket randomizálták, hogy vas-karboximaltózt vagy a standard ellátási módszernek megfelelő más intravénás vasat kapjanak (a betegek 90%-a vasszacharózt kapott).13
A vizsgálatban a betegek átlagéletkora 43 év volt (tartomány: 18-94 év). A vashiányos vérszegénység elsődleges etiológiája az erős méhvérzés (47%) és a gyomor-bélrendszeri betegségek (17%) voltak.
A 2. táblázat a Hb-érték változását sorolja fel a kiindulási értéktől a 35. napra a legmagasabb értékig, illetve a beavatkozás időpontja szerint. A 35. napon a vas-karboximaltózt kapó betegeknél a kiindulási értékhez képest emelkedett az átlagos ferritin (264,2 ± 224,2 ng/ml az 1. kohorszban és 218,2 ± 211,4 ng/ml a 2. kohorszban), valamint a transzferrin-szaturáció (13% ± 16% az 1. kohorszban és 20% ± 15% a 2. kohorszban).13
2. vizsgálat: Vashiányos vérszegénység nem dialízisfüggő CKD-s betegeknél
A 2. vizsgálat egy randomizált, nyílt, kontrollált klinikai vizsgálat volt nem dialízisfüggő CKD-s betegeknél. A felvételi kritériumok közé tartozott a Hb ≤11,5 g/dl, a ferritin ≤100 ng/ml, vagy a ferritin ≤300 ng/ml, ha a transzferrin telítettség ≤30% volt. A vizsgált betegeket randomizálták, hogy vas-karboximaltóz injekciót vagy vas-szacharóz injekciót, USP (Venofer) kapjanak.13
A vizsgálatban részt vevő betegek átlagéletkora 67 év volt (tartomány: 19-96 év).
A kiindulási értéket és a Hb-érték változását a kiindulási értéktől a legmagasabb értékig a kiindulási érték és az 56. nap vagy a beavatkozás időpontja között a 3. táblázat mutatja. Az 56. napon a vas-karboximaltózzal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest emelkedett az átlagos ferritin (734,7 ± 337,8 ng/ml) és a transzferrin-szaturáció (30% ± 17%).13
Mellékhatások
A 2 randomizált klinikai vizsgálatban összesen 1775 betegnél alkalmaztak vas-karboximaltóz injekciót, 15 mg/testtömegkilogramm dózisban, és legfeljebb 750 mg vas egyszeri adagját 2 alkalommal, legalább 7 nap különbséggel, összesen 1500 mg vas kumulatív dózisában.
A betegek ≥1%-a által jelentett mellékhatásokat a 4. táblázat tartalmazza.
A vas-karboximaltózzal kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások (≥2%) a hányinger, magas vérnyomás, bőrpír, hipofoszfatémia és szédülés.13
Vigyázat és óvintézkedések
A vas-karboximaltózzal nem végeztek hivatalos gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat.13
Ellenjavallatok. A vas-karboximaltóz ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a vas-karboximaltózra vagy annak bármely inaktív összetevőjére.13
Túlérzékenységi reakciók. Súlyos túlérzékenységi reakciókról, köztük anafilaxiás típusú reakciókról, amelyek közül néhány életveszélyes és halálos kimenetelű volt, számoltak be vas-karboximaltózt kapó betegeknél. A betegeknél sokk, klinikailag jelentős hipotenzió, eszméletvesztés és/vagy összeomlás jelentkezhet. A betegeket a vas-karboximaltóz beadása alatt és után legalább 30 percig és az infúzió befejezése után a klinikai állapot stabilizálódásáig figyelemmel kell kísérni a túlérzékenység jelei és tünetei szempontjából. Vas-karboximaltózt csak akkor szabad beadni, ha a súlyos túlérzékenységi reakciók kezelésére azonnal rendelkezésre áll személyzet és terápia.13
Hypertónia. Hipertóniáról a betegek 3,8%-ánál számoltak be 2 klinikai vizsgálatban. A szisztolés vérnyomás átmeneti emelkedését, amely néha arcpírral, szédüléssel vagy hányingerrel együtt jelentkezett, a betegek 6%-ánál figyelték meg ebben a 2 vizsgálatban. Ezek az emelkedések általában közvetlenül az adagolás után jelentkeztek, és 30 percen belül megszűntek. A betegeket minden egyes vas-karboximaltóz injekció beadása után figyelemmel kell kísérni a magas vérnyomás jeleire és tüneteire.13
Laborvizsgálati változások. A vas-karboximaltóz beadását követő 24 órában a laboratóriumi vizsgálatok túlbecsülhetik a szérumvasat és a transzferrinhez kötött vasat, mivel a vas-karboximaltózban lévő vasat is mérik.13
Szoptató anyák. Óvatosan kell eljárni, ha szoptatós nőnek vas-karboximaltózt adunk.13
Terhesség. Terhes nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. A vas-karboximaltóz csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a potenciális előnye igazolja a magzatra jelentett potenciális kockázatot.
GYermekeknél történő alkalmazás. A vas-karboximaltóz biztonságosságát és hatékonyságát gyermekbetegeknél nem állapították meg.13
Következtetés
A nem dextrántartalmú vasterápia, az Injectafer FDA általi jóváhagyása új, intravénás kezelési lehetőséget biztosít a vashiányos vérszegénységben szenvedő betegek számára, akik nem képesek szájon át szedett vasat alkalmazni, vagy akik nem kielégítő választ kaptak rá, vagy akik nem dialízisfüggő CKD-ben szenvednek.
A vas-karboximaltóz injekció FDA-jóváhagyása 2 nagy, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálaton alapult, amelyekben több mint 3500 beteg vett részt (közülük 1775-en kaptak vas-karboximaltóz injekciót). A vas-karboximaltózzal kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások (≥2%) a hányinger, a magas vérnyomás, a bőrpír, a hipofoszfatémia és a szédülés.
- MedlinePlus. Vashiányos vérszegénység. Frissítve 2013. március 3. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Hozzáférés 2013. november 8.
- Mayo Clinic staff. Vashiányos vérszegénység. 2011. március 4. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Hozzáférés 2013. november 7.
- American Society of Hematology. Vashiányos vérszegénység. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Hozzáférés 2013. november 11.
- Cleveland Clinic. Intravénás vaspótlás. Felülvizsgált 2010. március 1. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Hozzáférés 2013. november 11.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. A vashiány a krónikus vesebetegségben előforduló anémia gyakori oka, és gyakran korrigálható intravénás vassal. J Nephrol. 2006;19:161-167.
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Clinical and economic outcomes in Medicare beneficiaries with stage 3 or stage 4 chronic kidney disease and anemia: the role of intravenous iron therapy. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. A CKD vashiányos vérszegénységének kezelése intravénás vassal. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. Az FDA jóváhagyta az Injectafert a vashiányos vérszegénység kezelésére. Medscape orvosi hírek. August 1, 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Hozzáférés 2013. november 4.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. Egy randomizált, kontrollált vizsgálat, amely az intravénás szacharózt és az orális vasat hasonlítja össze nem dialízisfüggő CKD-ben szenvedő vérszegény betegeknél. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? Transfusion. 2010;50:719-732.
- Injectafer (vas-karboximaltóz injekció) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
- Vifor Pharma. Az Injectafer megkapta az amerikai FDA engedélyét a vashiányos vérszegénység kezelésére. Sajtóközlemény. 2013. július 26. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Hozzáférés: 2013. november 11.,