Mécanismes physiologiques de la réponse au stress avec le vieillissement
Le vieillissement physiologique peut modifier la réactivité au stress en raison d’une résilience réduite.4 Les différences individuelles dans le processus de vieillissement peuvent être conceptualisées comme une accumulation d’usure causée par les expériences quotidiennes et les facteurs de stress majeurs de la vie qui interagissent avec la constitution génétique et les expériences prédisposantes du début de la vie. La réponse physiologique adaptative au stress aigu implique un processus, initialement appelé allostasie par Sterling et Eyer5, dans lequel le milieu interne varie pour répondre à la demande perçue et anticipée. McEwen a étendu cette définition pour inclure le concept d’un point de consigne qui change en raison du processus de maintien de l’homéostasie. Le système neuroendocrinien, le système nerveux autonome et le système immunitaire sont des médiateurs de l’adaptation aux défis de la vie quotidienne, que l’on appelle allostasie, ce qui signifie « maintien de la stabilité par le changement ». Le processus de vieillissement peut miner le processus de maintien de l’homéostasie en invoquant des changements dans les systèmes endocrinien, autonome et immunitaire.
Le stress aigu est connu pour affecter négativement la fonction neuroendocrine via l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Lorsqu’elle est stimulée, cette boucle de rétroaction entraîne la sécrétion soutenue, lors d’un stress chronique, de glucocorticoïdes tels que le cortisol, ce qui permet à l’organisme de fonctionner avec un sentiment de vigilance accru. La réponse de l’HPA au stress est un mécanisme adaptatif de base chez les mammifères. Bien qu’une réponse adaptative au stress soit essentielle à la survie, des niveaux élevés et durables de glucocorticoïdes peuvent présenter un risque grave pour la santé, notamment l’hypertension et la suppression des processus anaboliques, ou l’atrophie de l’hippocampe. La perte de volume de l’hippocampe est bien documentée dans le vieillissement normal et pathologique. Le dérèglement de l’HPA a été impliqué dans plusieurs troubles de la fin de vie, notamment l’anxiété, la dépression majeure et la déficience et le déclin cognitifs6. L’altération de la fonction de l’hippocampe et du lobe temporal médian est impliquée dans les troubles liés au stress, tels que la dépression et l’anxiété de la fin de vie6. McEwen7 a suggéré que les catécholamines circulantes constituent un autre composant clé de l’allostase et peuvent avoir des effets synergiques et opposés sur les actions des glucocorticoïdes et de l’éveil.
L’inflammation liée au stress a été impliquée dans l’insomnie, la dépression de fin de vie, l’anxiété, le déclin cognitif et la maladie d’Alzheimer. Le vieillissement s’accompagne d’une multiplication par 2 à 4 des taux plasmatiques et sériques de médiateurs inflammatoires, tels que les cytokines et les protéines de phase aiguë. En outre, les processus inflammatoires chroniques sont impliqués dans divers problèmes de santé associés au vieillissement, tels que l’athérosclérose, la résistance à l’insuline, le diabète et le syndrome métabolique. En outre, il existe des preuves que le vieillissement est associé à une réponse cytokine dérégulée après stimulation. Conformément à ces recherches, les médiateurs inflammatoires sont de puissants prédicteurs de la mortalité, indépendamment des autres facteurs de risque connus et de la comorbidité dans les cohortes de personnes âgées. Par exemple, l’IL-6, un facteur pro-inflammatoire dont la concentration augmente généralement dans le sang avec l’âge, a été associé à la maladie d’Alzheimer, à l’ostéoporose, à la polyarthrite rhumatoïde, aux maladies cardiovasculaires et à certaines formes de cancer, et il est associé de manière prospective à l’invalidité générale et à la mortalité dans de grandes études de population8 , 9 Les cytokines anti-inflammatoires interleukine-4 (IL-4) et interleukine-10 (IL-10) peuvent en fait conférer un rôle protecteur au système immunitaire, impliquant la phagocytose des neurones mourants, le traitement de la bêta-amyloïde et de la microglie qui ont été impliqués dans les troubles neuropsychiatriques de fin de vie. Ces cytokines peuvent être particulièrement importantes pour conférer une résilience accrue à la réponse au stress inflammatoire. Cependant, la prévalence de la dépression gériatrique est plus élevée chez les personnes souffrant d’insomnie, chez les patients souffrant de troubles médicaux en milieu médical et dans les établissements de soins de longue durée. Des circonstances supplémentaires induisant un stress, comme une maladie médicale aiguë, l’insomnie, le deuil ou le stress des soignants, peuvent également être associées à la dépression. La compréhension des biomarqueurs du stress et de l’inflammation dans le processus de vieillissement peut conduire au développement d’interventions préventives et de traitement des troubles de l’humeur et des troubles cognitifs à un âge avancé.
Les différences entre les sexes peuvent être importantes dans les effets du stress. L’incidence des troubles affectifs est plus élevée chez les femmes, avec des taux environ deux fois supérieurs à ceux des hommes après la puberté et après la ménopause.8 Cette différence semble s’égaliser ou s’inverser après 55 ans.9 Les stéroïdes gonadiques, principalement l’œstradiol, figurent parmi les candidats les plus sérieux pour jouer un rôle important dans cette différence entre les sexes. Les modifications des taux d’œstrogènes semblent être clairement liées aux troubles de l’humeur périménopausiques10-12 qui surviennent chez environ 10 % des femmes qui n’avaient pas eu de troubles affectifs auparavant. Des études portant sur les premiers contraceptifs oraux à forte dose ont montré des taux plus élevés de dépression chez les jeunes femmes13 et les tentatives de suicide chez les femmes ont été associées à des phases du cycle menstruel où le taux d’œstrogènes est plus élevé.14
Une hypothèse possible pour expliquer le taux plus élevé de troubles tels que la dépression observés chez les femmes post-pubères et pré-ménopausées est qu’un événement de vie stressant négatif ou un traumatisme peut avoir un impact ou une importance plus grande s’il se produit à un moment du cycle menstruel où le taux d’œstrogènes est élevé. Si l’œstrogène sensibilise certaines femmes vulnérables à l’impact des événements stressants de la vie, ces femmes pourraient être plus exposées au développement de ces troubles, surtout si elles sont génétiquement vulnérables. Cependant, on pourrait s’attendre à ce que cela change après la ménopause, en raison des faibles niveaux d’œstrogènes circulants. Bien que des études antérieures aient examiné la réactivité au stress entre les sexes ou chez les femmes à la suite d’une exposition hormonale post-ménopausique, 15-17 peu de chercheurs se sont concentrés sur les effets psychologiques et cognitifs, les résultats des études étant généralement axés sur la réactivité physiologique ou endocrinienne.
Les résultats des études des stéroïdes gonadiques sur les mesures liées au stress chez les animaux suggèrent que l’estradiol peut augmenter la réactivité au stress telle que mesurée par l’activité HPA, 18, 19 la sécrétion de prolactine20 et l’expression du gène CRH.21 L’œstradiol semble également moduler une différence significative entre les sexes dans les différences de conditionnement classique liées au stress, le stress renforçant le conditionnement classique chez les mâles mais l’altérant chez les femelles.22
Il est intéressant de noter que les effets des œstrogènes sur la cognition peuvent interagir avec les hormones du stress telles que le cortisol. Le cortisol est l’hormone de stress classique et est élevé de manière fiable en réponse au stress psychologique et psychosocial. Les niveaux augmentent avec le vieillissement et sont plus élevés chez les femmes âgées que chez les hommes.23 Les niveaux élevés de cortisol dans le vieillissement sont associés à des niveaux plus élevés de stress psychosocial, à de moins bonnes performances cognitives et à l’atrophie des structures cérébrales liées à la mémoire, telles que l’hippocampe.24 Les élévations des hormones du stress peuvent annuler les effets bénéfiques de l’estradiol sur les performances cognitives dans le vieillissement normal et affecter négativement les niveaux et les ratios de peptides connus pour être importants dans le maintien de l’intégrité neuronale et de la santé du cerveau, à savoir l’IGF-1 et le ratio Aβ40/42. On ne sait pas si un stress psychologique normal ou excessif au cours du vieillissement interagit avec le statut d’estradiol pour produire des effets négatifs sur la fonction cognitive, bien que des études expérimentales récentes suggèrent une interaction directe entre les hormones de stress et les effets des stéroïdes sexuels25. Face à un stress psychosocial aigu, les effets de l’œstradiol exogène chez les femmes ménopausées peuvent être négatifs sur l’humeur et la cognition26, 27 ; cependant, l’interaction avec le stress chronique ou les troubles de l’humeur est moins bien définie.28 Les effets du stress psychosocial et/ou d’un taux élevé de cortisol sur les circuits cérébraux nécessaires à la performance cognitive et à la régulation de l’humeur restent à définir plus clairement. Pour comprendre comment les différents niveaux de corticostéroïdes endogènes modifient les effets de l’œstradiol sur l’activité cérébrale et les performances cognitives au cours du vieillissement normal et pathologique, il faudra poursuivre les recherches et comprendre l’interaction entre le stress de la vie, la comorbidité médicale et les effets de l’œstradiol sur la fonction cérébrale.