A stresszválasz fiziológiai mechanizmusai az öregedéssel
A fiziológiai öregedés módosíthatja a stresszre való érzékenységet a csökkent ellenálló képesség miatt.4 Az öregedési folyamat egyéni különbségei úgy fogalmazhatók meg, mint a mindennapi tapasztalatok és a nagyobb életstresszorok által okozott kopás és elhasználódás felhalmozódása, amely kölcsönhatásba lép a genetikai adottságokkal és a hajlamosító korai élettapasztalatokkal. Az akut stresszre adott adaptív fiziológiai válasz egy olyan folyamatot foglal magában, amelyet Sterling és Eyer5 eredetileg allosztázisnak nevezett, és amelyben a belső miliő az észlelt és várt igénynek megfelelően változik. McEwen kiterjesztette ezt a definíciót a homeosztázis fenntartásának folyamata miatt megváltozó set point fogalmával. A neuroendokrin rendszer, a vegetatív idegrendszer és az immunrendszer a mindennapi élet kihívásaihoz való alkalmazkodás közvetítői, amit allosztázisnak nevezünk, ami “a stabilitás fenntartását jelenti a változáson keresztül”. Az öregedési folyamat alááshatja a homeosztázis fenntartásának folyamatát azáltal, hogy változásokat idéz elő az endokrin, autonóm és immunrendszerben.
Az akut stresszről ismert, hogy negatívan befolyásolja a neuroendokrin működést a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyen keresztül. Stimuláció esetén ez a visszacsatolási hurok a krónikus stressz során fenntartott glükokortikoidok, mint például a kortizol kiválasztását eredményezi, lehetővé téve, hogy a szervezet fokozott éberséggel teljesítsen. A stresszre adott HPA-válasz az emlősök alapvető adaptív mechanizmusa, bár az adaptív stresszválasz elengedhetetlen a túléléshez, a glükokortikoidok tartósan emelkedett szintje komoly egészségügyi kockázatot jelenthet, beleértve a magas vérnyomást és az anabolikus folyamatok elnyomását, illetve a hippokampusz sorvadását. A hippokampusz térfogatvesztése jól dokumentált a normális és kóros öregedés során. A HPA-szabályozási zavarok számos késői életkori rendellenességben szerepet játszanak, beleértve a szorongást, a súlyos depressziót és a kognitív károsodást és hanyatlást6 . McEwen7 felvetette, hogy a keringő katecholaminok az allosztázis másik kulcsfontosságú összetevőjét alkotják, és szinergista és ellentétes hatást gyakorolhatnak a glükokortikoidok és az arousal hatásaira.
A stresszel kapcsolatos gyulladást kapcsolatba hozták az álmatlansággal, a késői életkori depresszióval, a szorongással, a kognitív hanyatlással és az Alzheimer-kórral. Az öregedést a gyulladásos mediátorok, például a citokinek és az akut fázisú fehérjék plazma/szérum szintjének 2-4-szeres növekedése kíséri. Ezenkívül a krónikus gyulladásos folyamatok szerepet játszanak az öregedéssel összefüggő különböző egészségügyi kimenetelekben, mint például az ateroszklerózis, az inzulinrezisztencia, a cukorbetegség és a metabolikus szindróma. Továbbá van némi bizonyíték arra, hogy az öregedés az ingerlést követően diszregulált citokinválaszhoz társul. E kutatásokkal összhangban a gyulladásos mediátorok az egyéb ismert kockázati tényezőktől és komorbiditástól független, erős prediktora a halálozásnak idős korosztályokban. Például az IL-6-ot, egy proinflammatorikus faktort, amelynek koncentrációja a vérben az életkor előrehaladtával általában növekszik, összefüggésbe hozták az Alzheimer-kórral, a csontritkulással, a reumás ízületi gyulladással, a szív- és érrendszeri betegségekkel és a rák egyes formáival, és nagy populációs vizsgálatokban prospektíven összefüggésbe hozták az általános fogyatékossággal és a halálozással8, 9 A gyulladáscsökkentő citokinek, az interleukin-4 (IL-4) és az interleukin-10 (IL-10) valójában védő szerepet biztosíthatnak az immunrendszernek, beleértve a haldokló neuronok fagocitózisát, a béta-amiloid és a mikroglia feldolgozását, amelyek szerepet játszanak a késői neuropszichiátriai zavarokban. Ezek a citokinek különösen fontosak lehetnek a gyulladásos stressz-reakcióval szembeni fokozott ellenálló képesség biztosításában. A geriátriai depresszió prevalenciája azonban magasabb az álmatlanságban szenvedők, az orvosi környezetben és a tartós ápolásban szenvedő betegek körében. Az akut orvosi betegség, az álmatlanság, a gyász vagy a gondozói stressz további stresszt okozó körülményei szintén összefüggésbe hozhatók a depresszióval. A stressz és a gyulladás biomarkereinek megértése az öregedési folyamatban a későbbi életkori hangulati és kognitív zavarok megelőzésére és kezelésére irányuló beavatkozások kifejlesztéséhez vezethet.
A nemi különbségek fontosak lehetnek a stressz hatásaiban. A nőknél magasabb az affektív zavarok előfordulási gyakorisága, a pubertáskor felett és a menopauza alatt körülbelül kétszerese a férfiakénak.8 Ez a különbség 55 éves kor után kiegyenlítődni vagy megfordulni látszik.9 A nemek közötti különbségben betöltött fontos szerepre leginkább esélyesek a gonádok szteroidjai, elsősorban az ösztradiol. Úgy tűnik, hogy az ösztrogénszintek változása egyértelműen összefügg a perimenopauzális hangulatzavarokkal10-12 , amelyek a nők körülbelül 10%-ánál jelentkeznek, akiknek korábban nem volt semmilyen affektív zavaruk. A korai, nagy dózisú orális fogamzásgátlókkal végzett vizsgálatok magasabb depressziós arányt mutattak ki fiatal nőknél13 , és a női öngyilkossági kísérleteket a menstruációs ciklus magasabb ösztrogénfázisaival hozták összefüggésbe.14
A pubertás utáni, menopauza előtti nőknél megfigyelhető magasabb arányú depresszióhoz hasonló zavarok lehetséges hipotézise, hogy egy negatív stresszes életesemény vagy trauma nagyobb hatást vagy hangsúlyt kaphat, ha a menstruációs ciklus magas ösztradiolszintű szakaszában történik. Ha az ösztrogén érzékennyé tesz bizonyos sérülékeny nőket a stresszes életesemények hatására, akkor ez ezeket a nőket nagyobb kockázatnak teheti ki e rendellenességek kialakulása szempontjából, különösen a genetikai sérülékenységet figyelembe véve. Ez azonban várhatóan megváltozhat a menopauza után, a keringő ösztrogének alacsony szintje miatt. Bár voltak olyan korábbi tanulmányok, amelyek a stresszreaktivitást vizsgálták a nemek között vagy nőknél a menopauza utáni hormonális expozíciót követően, 15-17 kevés kutató összpontosított a pszichológiai és kognitív hatásokra, mivel a vizsgálatok eredményei általában vagy a fiziológiai vagy az endokrin reakciókészségre összpontosítottak.
A gonádi szteroidoknak a stresszel kapcsolatos mérésekre állatokon végzett vizsgálatainak eredményei arra utalnak, hogy az ösztradiol fokozhatja a HPA-aktivitással, 18, 19 prolaktinelválasztással20 és a CRH gének expressziójával mért stresszreaktivitást.21. Úgy tűnik, hogy az ösztradiol modulálja a nemek közötti jelentős különbséget a klasszikus kondicionálás stresszel kapcsolatos különbségeiben is: a stressz fokozza a klasszikus kondicionálást a hímeknél, de rontja azt a nőstényeknél.22
Érdekes, hogy az ösztrogén kognícióra gyakorolt hatása kölcsönhatásba léphet a stresszhormonokkal, például a kortizollal. A kortizol a klasszikus stresszhormon, és megbízhatóan emelkedik pszichológiai és pszichoszociális stressz hatására. Szintje az öregedéssel együtt emelkedik, és idősebb nőknél magasabb, mint férfiaknál.23 A kortizol emelkedett szintje az öregedés során a pszichoszociális stressz magasabb szintjével, rosszabb kognitív teljesítménnyel és az agy memóriával kapcsolatos struktúráinak, például a hippokampusznak a sorvadásával hozható összefüggésbe.24 A stresszhormonok emelkedése negligálhatja az ösztradiol jótékony hatását a kognitív teljesítményre a normál öregedés során, és negatívan befolyásolhatja az olyan peptidek szintjét és arányát, amelyekről ismert, hogy fontosak a neuronális integritás és az agy egészségének fenntartásában, nevezetesen az IGF-1 és az Aβ40/42 arányát. Nem világos, hogy a normál vagy túlzott pszichológiai stressz az öregedés során kölcsönhatásba lép-e az ösztradiol státusszal, hogy negatív hatást gyakoroljon a kognitív funkciókra, bár a legújabb kísérleti vizsgálatok a stresszhormonok és a nemi szteroidok hatásai közötti közvetlen kölcsönhatásra utalnak.25 Akut pszichoszociális stressz esetén a posztmenopauzában lévő nőknél az exogén ösztradiol hatása negatív lehet mind a hangulatra, mind a kognícióra26, 27; a krónikus stresszel vagy hangulatzavarokkal való kölcsönhatás azonban kevésbé jól meghatározott.28 A pszichoszociális stressz és/vagy az emelkedett kortizol hatása a kognitív teljesítményhez és a hangulat szabályozásához szükséges agyi áramkörökre még nem tisztázott. Annak megértése, hogy az eltérő endogén kortikoszteroidszintek hogyan módosítják az ösztradiol hatását az agyi aktivitásra és a kognitív teljesítményre a normális és kóros öregedés során, további kutatásokat igényel, valamint az életstressz, az orvosi komorbiditás és az ösztradiol agyműködésre gyakorolt hatásainak kölcsönhatásának megértése.