Per la prima volta in decenni, i ricercatori potrebbero avere un nuovo modo per modificare i segnali del cervello per trattare la psicosi e altri sintomi della schizofrenia. I risultati di uno studio clinico su 245 persone indicano che un composto chiamato SEP-363856, che sembra agire sui recettori neurali coinvolti nella segnalazione della dopamina, potrebbe affrontare una gamma più ampia di sintomi della schizofrenia rispetto ai farmaci attualmente disponibili – e con meno effetti collaterali.
“Se questi risultati sono confermati, questa sarà una grande, grande notizia”, dice Jeffrey Lieberman, uno psichiatra della Columbia University. Lo sviluppatore del farmaco, Sunovion Pharmaceuticals Inc. lo ha identificato attraverso un insolito processo di screening non guidato dai circuiti cerebrali e recettori già implicati nella malattia, dice Lieberman. “È stata una grande scommessa da parte loro. Questo studio suggerisce che può pagare.”
La base biologica della schizofrenia rimane un puzzle, ma i ricercatori hanno collegato le allucinazioni e i deliri dei pazienti a un eccesso del messaggero chimico dopamina. Per inibire la segnalazione della dopamina, i farmaci antipsicotici esistenti si legano a un tipo di recettore della dopamina sui neuroni chiamato D2. Questi farmaci aiutano a controllare le percezioni e i pensieri anormali – i sintomi “positivi” della schizofrenia. Ma non fanno molto per affrontare né i disturbi cognitivi né i sintomi “negativi”, tra cui la mancanza di motivazione, le emozioni spente e il ritiro sociale. “Questi sintomi negativi sono spesso i più devastanti”, dice Diana Perkins, una psichiatra dell’Università del North Carolina, Chapel Hill. “
La prima generazione di farmaci antipsicotici emersi negli anni ’50 a volte ha effettivamente peggiorato questi sintomi negativi, dice Perkins. E la riduzione della segnalazione della dopamina può portare a effetti collaterali tra cui tremori e altri movimenti involontari. Una seconda generazione di farmaci D2-targeting ha ridotto il rischio di alcuni di questi effetti collaterali, ma molti causano aumento di peso e altri problemi metabolici.
Sunovion ha iniziato la sua ricerca di farmaci volendo evitare i recettori D2. “Era un po’ un approccio antitarget”, dice Kenneth Koblan, il responsabile scientifico dell’azienda. “Se lavorava attraverso il sistema D2, non volevamo lavorare su di esso”. I ricercatori si sono affidati a un metodo di screening dei farmaci, sviluppato da PsychoGenics Inc. che ha usato l’intelligenza artificiale per analizzare il comportamento dei topi esposti a centinaia di composti candidati. I ricercatori hanno cercato un composto che imitasse gli effetti dei farmaci D2-targeting. Una fase dei test ha coinvolto il tentativo di invertire gli effetti della fenciclidina, meglio conosciuta come PCP, che provoca iperattività e altri comportamenti simili alla schizofrenia.
SEP-363856 è salito in cima al mucchio. Questo composto non ha toccato i recettori D2, i ricercatori hanno trovato, ma ha attivato altri due tipi di recettori neurali – noti come TAAR1 e 5-HT1A – che aiutano a regolare la sintesi e il rilascio di dopamina. I meccanismi del farmaco non sono completamente chiari, ma i ricercatori sospettano di aver colpito su un nuovo modo per modificare la segnalazione della dopamina.
Lo studio clinico ha testato gli effetti di SEP-363856 in persone che erano ancora presto nel corso della schizofrenia – nessuno era stato ricoverato per sintomi psicotici acuti più di due volte. Durante una recrudescenza di questi sintomi, i partecipanti, che andavano dai 18 ai 40 anni, hanno trascorso 4 settimane in ospedale prendendo SEP-363856 o una pillola placebo identica una volta al giorno. I clinici hanno poi valutato un’ampia serie di sintomi della schizofrenia utilizzando una misura chiamata PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), che dà punteggi che vanno da 30 a 210, con un punteggio più alto che rappresenta sintomi peggiori. In media, i partecipanti hanno segnato circa 100 entrando nello studio; dopo 4 settimane, il punteggio medio nel gruppo del farmaco era sceso di 17,2 punti, contro 9,7 nel gruppo placebo, i ricercatori riferiscono oggi in The New England Journal of Medicine.
“Questa è una grande notizia,” dice Romina Mizrahi, una psichiatra presso l’Università di Toronto. Lo studio non ha confrontato direttamente SEP-363856 con altri farmaci, ma osserva che la riduzione dei punteggi PANSS è simile ai risultati di alcune prove di farmaci antipsicotici ora approvati.
Il gruppo che ha preso SEP-363856 ha anche avuto un calo maggiore rispetto al gruppo placebo su un’altra scala, uno destinato a misurare i sintomi negativi come la mancanza di piacere e motivazione. Anche se lo studio non è stato progettato statisticamente per trarre conclusioni utilizzando questa misura secondaria, questa indicazione iniziale “è un grande affare, ed è potenzialmente un cambio di gioco”, dice Perkins. “Se è confermato … questo significherebbe molto per molti pazienti e le loro famiglie.”
I tassi di effetti collaterali, tra cui disturbi del movimento, nausea, agitazione e sonnolenza, erano bassi in entrambi i gruppi. E anche se gli effetti a lungo termine di SEP-363856 sul metabolismo non sono chiari, il composto non ha causato un aumento di peso importante sia nello studio di 4 settimane che in un’estensione di 26 settimane che ha incluso 156 dei partecipanti, tutti i quali hanno ricevuto il farmaco sperimentale.
Sunovion non è l’unica azienda che cerca di aggirare i recettori D2 nel trattamento della schizofrenia. Karuna Therapeutics sta studiando xanomeline, un composto con un diverso bersaglio neurale, che Eli Lilly ha sviluppato negli anni ’90 e poi abbandonato dopo aver scoperto che molti pazienti hanno sperimentato effetti collaterali che includono nausea e vertigini. (Karuna mira a ridurre questi effetti combinando xanomeline con un altro farmaco). L’azienda ha annunciato risultati positivi da uno studio che ha coinvolto 182 pazienti l’anno scorso.
A settembre 2019, Sunovion ha lanciato un più grande studio di fase III che includerà più di 1000 persone, progettato per dimostrare l’efficacia del farmaco e vincere l’approvazione normativa. Koblan dice che non può stimare quando la sperimentazione potrebbe dare risultati, citando COVID-19. “Sarei molto tranquillo nel rispondere a questa domanda se non fossimo nel mezzo di una pandemia”, dice.