DRPLA charakteryzuje się wyraźnym, uogólnionym zanikiem mózgu i akumulacją atrofiny-1 z rozszerzonymi odcinkami glutaminowymi. Zmutowane białka atrofiny-1 występują w neuronalnych inkluzjach wewnątrzjądrowych (NII) i są rozproszone w jądrach neuronów. Podczas gdy rola NII (patologiczna lub ochronna) jest niejasna, rozproszone nagromadzenie zmutowanego białka jest uważane za toksyczne.
Zanik mózguEdit
Występuje znaczna redukcja tkanki OUN w całym mózgu i rdzeniu kręgowym, z masą mózgu pacjentów z DRPLA często mniejszą niż 1000g. W regionach, w których nie dochodzi do ewidentnego zubożenia neuronów, obserwuje się atrofię neuropilu. Globus pallidus (segment boczny większy niż przyśrodkowy) i jądro podwzgórzowe wykazują stałą utratę neuronów i glejozę astrocytarną. Jądro zębate wykazuje utratę neuronów, a pozostałe neurony atroficzne wykazują zwyrodnienie grumozowe. Ogólnie rzecz biorąc, zwyrodnienie pallidoluysian jest bardziej poważne niż zwyrodnienie dentatorubral w młodocianych i odwrotnie jest prawdziwe dla późnych dorosłych.
Transgeniczne myszy DRPLA wykazały kilka neuronalnych nieprawidłowości, w tym zmniejszenie liczby i wielkości kolców dendrytycznych, jak również w obszarze perikaryi i średnicy dendrytów. Morfologia i gęstość kolców została powiązana z funkcjami uczenia się i pamięci, a także z padaczką. Kręgosłupy typu stubby widziane u myszy DRPLA różnią się morfologicznie od cienkich i grzybkowatych kręgosłupów widzianych u myszy Huntingtona.
Analiza morfometryczna mózgów myszy DRPLA wykazała utratę normalnych odstępów między mikrotubulami w aksonach neuronalnych. Mikrotubule były stosunkowo zagęszczone, co sugeruje, że nieprawidłowości w transporcie białek mogą odgrywać rolę w degeneracji neuronów. U ludzi atrofina-1 oddziałuje z IRSp53, który współdziała z GTPazami Rho w celu regulacji organizacji cytoszkieletu aktynowego i szlaków regulujących lamellipodię i filopodię.
Neuronalne wtręty wewnątrzjądroweEdit
NIIs nie są wyłączną cechą DRPLA; znaleziono je w różnych zaburzeniach neurodegeneracyjnych. W DRPLA, NIIs zostały wykazane zarówno w neuronach jak i komórkach glejowych w striatum, jądrach pontynowych, oliwce dolnej, korze móżdżku i jądrze zębatym, chociaż częstość występowania neuronów z NIIs jest niska, około 1-3%.
W DRPLA, NIIs są kulistymi, eozynofilowymi strukturami o różnych rozmiarach. Nie są one związane z błonami i składają się zarówno z ziarnistych, jak i włókienkowych struktur. Są ubikwitynowane i mogą występować w jądrze w formie par lub dubletów.
NIIs są immunopozytywne dla kilku czynników transkrypcyjnych, takich jak białko wiążące TATA (TBP), czynnik związany z TBP (TAFII130), Sp1, białko wiążące element odpowiedzi obozu (CREB) i białko wiążące CREB (CBP). Postuluje się, że rekrutacja czynników transkrypcyjnych do NIIs może indukować nieprawidłowości transkrypcyjne, które przyczyniają się do postępującej degeneracji neuronów. Wykazano, że inne zaburzenia polyQ, takie jak choroba Huntingtona i ataksja spinocerebellarna (typy 3 i 7), sekwestrują niektóre z tych samych czynników transkrypcyjnych. To, że różne produkty genowe sekwestrują te same czynniki transkrypcyjne, może przyczyniać się do nakładania się objawów genetycznie różnych chorób.
NIIs wykazano również, że zmieniają rozmieszczenie struktur wewnątrzjądrowych, takich jak ciała jądrowe białka białaczki promielocytarnej (PML). Chociaż rola ciał PML jest niejasna, uważa się, że są one zaangażowane w apoptozę. W neuronach z NII, ciałka PML u pacjentów z DRPLA tworzą skorupę lub pierścień wokół ubikwitynowanego rdzenia. W podobnych chorobach polyQ wykazano, że asocjacja tej otoczki PML jest zależna od wielkości, przy czym większe NII są PML ujemne. Doprowadziło to do powstania dwóch modeli, jednego, w którym ciała PML reprezentują miejsca powstawania NII i drugiego, w którym ciała PML są zaangażowane w degradację i proteolizę NII.
Filementarne, atrofino-1 pozytywne, inkluzje są również obserwowane wyłącznie w cytoplazmie jądra zębatego, które są niezwykle podobne do inkluzji obserwowanych w neuronach ruchowych w stwardnieniu zanikowym bocznym.
Rozproszona akumulacja w jądrachEdit
W DRPLA, rozproszona akumulacja zmutowanej ATN1 występuje znacznie szerzej niż tworzenie NII. Zakres i częstotliwość neuronów wykazujących rozproszoną akumulację jądrową zmienia się w zależności od długości powtórzeń CAG. Uważa się, że rozproszone akumulacje jądrowe przyczyniają się do cech klinicznych, takich jak demencja i padaczka.
ATN1 zawiera zarówno sekwencję lokalizacji jądrowej, jak i sekwencję eksportu jądrowego. Rozszczepienie ATN1 do N-końcowego fragmentu uwalnia ATN1 od jego sygnału eksportu jądrowego i koncentruje go w jądrze. Wykazano, że zwiększone stężenia jądrowe za pomocą testu transfekcji zwiększają toksyczność komórkową.
W obu postaciach młodocianych i dorosłych, regiony, w których więcej niż 40% neuronów stało się immunoreaktywnych na 1C2 (przeciwciało monoklonalne przeciwko rozszerzonym odcinkom poliglutaminowym) obejmowały: jądro podstawne Meynerta (nucleus basalis of Meynert), duże neurony striatalne, globus pallidus, jądro podwzgórzowe (subthalamic nucleus), jądro intralaminarne wzgórza (thalamic intralaminar nucleus), boczne ciało modzelowate (lateral geniculate body), jądro okulomotoryczne (oculomotor nucleus), jądro czerwienne (red nucleus), jądro czerwienne (substantia nigra), jądro ruchowe trójdzielne (trigeminal motor nucleus), jądro raphes pontis, jądra ponadzwojowe (pontine nuclei), jądro przedsionkowe (vestibular nucleus), oliwka dolna (inferior olive) i jądro zębate móżdżku (cerebellar dentate nucleus). Typ młodzieńczy wykazuje również reaktywność w korze mózgowej, obszarze CA1 hipokampa oraz w tworze siatkowatym pnia mózgu. Jądra zawierające akumulacje zmutowanej atrofiny-1 są zniekształcone z wgłębieniami błony jądrowej.
.