COSMIC, o Catálogo de Mutações Somáticas em Câncer, hospedado pelo Wellcome Trust Sanger Institute, é um dos maiores e mais abrangentes recursos para explorar o impacto das mutações somáticas no câncer humano. É o produto de um enorme esforço de cura de dados de especialistas, apresentando dados de milhares de publicações e de muitos importantes conjuntos de dados genómicos em grande escala sobre o cancro. A COSMIC atua como o principal portal para pelo menos quatro projetos ou recursos importantes: COSMIC – o Catálogo de Mutações Somáticas do Câncer, o Censo Genético do Câncer, o Projeto de Linhas Celulares e COSMIC-3D. Os usuários acadêmicos podem utilizar e baixar (com registro) os dados gratuitamente, desde que não os redistribuam e concordem com os termos da licença. Os usuários com fins lucrativos devem pagar uma taxa para fazer o download da COSMIC. Estes recursos fornecem acesso a um conjunto muito rico de dados, visualizações e interpretações para compreender as mutações cancerígenas e os genes do câncer.
O banco de dados COSMIC
Para navegar COSMIC você pode simplesmente navegar até a página principal e procurar por um gene, tipo de câncer, mutação, etc na caixa de busca. Para ilustrar, vamos explorar os resultados para um único gene. Digite BRAF na interface de busca e pressione enter. No momento da escrita, este termo de pesquisa retornou resultados para 1 gene, 826 mutações, 49 cancros, 226 amostras, 1575 citações Pubmed, e 0 estudos (veja as abas de resultados). Observe que COSMIC contém resultados para quase 300.000 amostras testadas e mais de 50.000 mutações em BRAF.
Se selecionarmos o resultado BRAF, COSMIC retorna uma página detalhada que fornece: resumos de genes, links para outros recursos COSMIC (por exemplo, genes do Censo, genes Hallmark, etc), links externos, resistência a drogas, distribuição de tecidos, visão do navegador do genoma, distribuição de mutações, variantes e referências. Vamos ver algumas destas secções. Primeiro, vamos olhar para a seção Visão Geral. Ao longo do topo desta secção existem vários ícones úteis. O ícone “gene do Censo” nos diz que o BRAF é um gene conhecido do câncer de acordo com o Censo Genético (veja abaixo). Os três ícones seguintes dizem-nos que também é um “gene curado por especialistas”, que as experiências de mutagénese de inserção do rato suportam que o BRAF é um gene cancerígeno e, finalmente, que o BRAF é um gene “Cancer Hallmark”. Depois destes ícones estão muitos mais detalhes sobre BRAF incluindo coordenadas, sinônimos, link para COSMIC-3D (veja abaixo), e mais.
Next, vamos examinar a visão Gene. O histograma de frequência de mutação (substituição) mostra um “hotspot” muito dramático de mutações na posição 600 (p.ex., p.V600E). Passe o mouse sobre esta parte do histograma para ver os detalhes. Esta é uma mutação muito conhecida em múltiplos tipos de câncer.
Que parte (domínio) da proteína BRAF é afetada pela p.V600E mutação?
O domínio da proteína tirosina quinase (Pfam)
Finalmente, navegue para a seção ‘Distribuição de tecidos’. Ordene a tabela por ‘Mutações pontuais’ -> ‘% Mutated’. Observe que os cânceres da tireóide e da pele (por exemplo, melanoma) são de longe os mais consistentemente mutados no locus do gene BRAF (nota NS significa não especificado). Um subconjunto de amostras também exibe ganhos de variação do número de cópias (CNV) e expressão up-regulated. Em geral, certos genes predominantemente mutantes tendem a ser associados a cancros de certas origens. Contudo, existem muitas excepções a esta afirmação e alguns genes (por exemplo TP53) são amplamente mutantes em muitos tipos diferentes de câncer.
Que tipo de tecido cancerígeno é mais comumente afetado pela superexpressão do BRAF?
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Expressão excessiva de BRAF afeta aproximadamente 15% dos cânceres ovarianos
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O Censo dos Genes de Câncer
O Censo dos Genes de Câncer (CGC) é um esforço contínuo para catalogar aqueles genes para os quais mutações (somáticas ou germinais) foram causadas causalmente no câncer. O censo e análise original foi publicado em Nature Reviews Cancer por Futreal et al. 2004, mas continua a receber actualizações regulares. O CGC é amplamente considerado como uma lista definitiva de genes cancerígenos (supressores tumorais e oncogenes). Navegue até o Censo Genético do Câncer no menu suspenso ‘Projetos’ disponível em qualquer página da COSMIC. Esta página é dividida em três seções principais: Censo de Genes de Câncer, Desagregação, e Abreviaturas. Na primeira seção, uma tabela simples de todos os genes do Censo Genético do Câncer é exibida.
Para ilustrar, vamos examinar o ABL1 (o terceiro gene na tabela). As primeiras quatro colunas fornecem o nome descritivo do gene, links para suas páginas de genes COSMIC e Entrez, e região genômica com links para as vistas COSMIC e Ensembl Browser. Outras colunas nos dizem que ABL1 está localizada na banda cromossômica 9q34.1, conhecida por sofrer mutação somática em CML, ALL e T-ALL. Ele age como um oncogene e como um parceiro de fusão de genes. Na verdade, ABL1 é uma parte da talvez mais famosa fusão cancerígena, BCR-ABL, o produto do rearranjo dos cromossomos de Filadélfia. Esta fusão define e impulsiona quase todos os casos de CML, e sua descoberta leva a um dos exemplos mais bem sucedidos de terapia orientada (Imatinib). Para saber mais sobre o papel da ABL1 no câncer, selecione o ícone ‘Census Hallmark’. Uma ‘Hallmark’ é uma referência ao artigo seminal de Hanahan e Weinberg (2000), atualizado em 2011, no qual eles propuseram que todos os cânceres compartilham seis (agora dez) traços comuns (marcas) que explicam a transformação de células normais em células cancerosas malignas. Os curadores do Censo Gene Câncer tentaram atribuir cada gene cancerígeno no censo a um ou mais destes Hallmarks. O gráfico mostra quais marcas são promovidas (barras verdes) ou suprimidas (barras azuis) pela ABL1. Neste caso, considera-se que a ABL1 promove a sinalização proliferativa, a mudança da energia celular, a instabilidade do genoma, a angiogênese, a invasão e a metástase, e a supressão da morte celular programada.
Quantos genes supressores tumorais (TSGs) e oncogenes existem no CGC?
No momento da escrita havia 315 TSGs e 315 oncogenes no CGC. Curiosamente, existem 72 genes que funcionam como oncogene e TSG.
Nota: Você precisará se registrar no COSMIC para baixar o Censo Gene Câncer completo. Você poderá então carregar este arquivo em R, e usar a linha de comando linux, ou alguma outra abordagem para determinar a lista de TSGs e oncogenes atualmente documentados no CGC.