För att ta reda på mer pratade jag med min kollega Dr Henrik Ihre, Director of Strategic Technologies på Cytiva. Han har tidigare hjälpt mig att avslöja några av läkemedels molekylära hemligheter. Vem visste att den ökände Rasputin gjorde ett oavsiktligt bidrag till den medicinska vetenskapen när han rådde tsaren att sluta behandla sin blödarsjuke son med blodförtunnande aspirin, vilket förvärrade hans tillstånd? Eller att man för hundra år sedan skulle få fram två hundra gram renat insulin från två ton grisvävnad? Jag är säker på att Henrik inte bara kommer att kunna besvara mina frågor ännu en gång, han kommer att berätta en bra historia på vägen.
Vi började med ett klargörande av skillnaden mellan små och stora molekylära läkemedel. Ja, storleken är den viktigaste skillnaden. Henrik säger dock: ”När vi talar om små och stora molekylära läkemedel är saker och ting inte svartvita. Alla läkemedel är verktyg som ingår i samma terapeutiska verktygslåda. Det finns fall där patienter som lider av samma sjukdom reagerar olika på samma behandling på grund av de biologiska skillnaderna mellan individer. När ett läkemedel misslyckas kan ett annat läkemedel hjälpa till.”
Size talar om ett läkemedels molekylvikt och till och med dess strukturella komplexitet – och det är här som saker och ting till synes blir svarta och vita. Administrationsvägar, produktion, kostnader och klinisk effekt är några av de betydande skillnader som har med storlek att göra.
De flesta kända läkemedel i dag är småmolekylära eller syntetiska läkemedel och de omfattar allt från smärtstillande medel, antibiotika, antidepressiva medel till behandlingar för livshotande tillstånd som cancer. ”Småmolekylära läkemedel har funnits i hundratals år. De består vanligtvis av hundratals till några tusen atomer och deras relativt enkla kemiska struktur kan uppnås genom väletablerade kemiska processer”, förklarar Henrik. Många av dessa läkemedel administreras oralt och kräver inte särskilda hanterings- eller förvaringsförhållanden, några uppenbara fördelar jämfört med läkemedel med stora molekyler.
”Läkemedel med stora molekyler, som kallas biofarmaka eller biologiska läkemedel, är sofistikerade terapier som kan vara tusentals gånger större i molekylstorlek än deras kemiskt syntetiserade motsvarigheter. De är ofta proteiner eller peptider som erhålls från biologiska källor genom komplexa biotekniska processer, t.ex. rekombinant DNA-teknik. Läkemedel med stora molekyler injiceras vanligtvis i patienten och kräver särskilda förvaringsförhållanden”, säger Henrik.
Rekombinant humant insulin var det första biofarmaceutiska läkemedlet som kom ut på marknaden 1982, även om det upptäcktes som ett terapeutiskt protein för mer än hundra år sedan. I dag omfattar biofarmaka monoklonala antikroppar, vacciner, cell- och genterapier samt proteiner som erhålls från blodplasma och rekombinanta terapeutiska proteiner. De används vid behandling av många olika sjukdomar, bland annat cancer, diabetes och reumatoid artrit, och tack vare sin effektivitet är de bland de tio mest sålda läkemedlen 2020, enligt tidskriften Nature.
Adalimumab, den första helt humaniserade monoklonala antikroppen som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och som saluförs under namnet Humira, står högst upp på listan på grund av sin effektivitet vid behandling av sjukdomar som reumatoid artrit, Crohns sjukdom, hidradenitis eller plackpsoriasis, för att nämna några. Mer än 300 biologiska läkemedel har godkänts av FDA, medan cirka 6 500 finns i pipeline, enligt EvaluatePharma.
”Upptäckten av insulin som en terapeutisk molekyl är ett av de största genombrotten inom den moderna medicinen. Det var då forskarna insåg att vi kunde använda våra kroppar som en källa för att bota sig själva från sjukdomar. Biologiska läkemedel kan inte bara utlösa olika biologiska funktioner, utan de kan också behandla sjukdomar genom att interagera med proteinreceptorer i våra kroppar”, säger Henrik.
Vad små och stora molekylära läkemedel har gemensamt
Som med syntetiska läkemedel är det riskabelt att utveckla biologiska läkemedel, med stor sannolikhet för misslyckande. Andra vanliga hinder är myndighetsgodkännanden och patentförnyelse.
Även om syntetiska läkemedel och biologiska läkemedel bygger på mycket olika tillverkningsprocesser finns det ett grundläggande steg som är likartat, säger Henrik. ”Alla läkemedel måste renas för att kunna administreras till patienter på ett säkert sätt.” Även om reningsstegen är olika förlitar sig både syntetiska läkemedel och biologiska läkemedel på kromatografi som en reningsmetod. ”Kromatografitekniker som de vi utvecklar på Cytiva i Uppsala används främst över hela världen för rening av olika biologiska molekyler. Syntetiska läkemedel kan också renas med kromatografi, tillsammans med andra metoder som kristallisering eller filtrering”, säger Henrik.
De höga kostnaderna för utveckling och tillverkning är en vanlig smärtpunkt. ”En majoritet av de läkemedel som undersöks kommer inte att nå marknaden”, säger Henrik. Problem med effekt och säkerhet står för 75-80 procent av de kliniska misslyckandena i den slutliga utvecklingsfasen. ”Om branschen kunde identifiera de framgångsrika terapierna tidigt i forsknings- och utvecklingsfasen skulle den kunna spara enorma förluster.” Man uppskattar att den genomsnittliga kostnaden för att föra en läkemedelskandidat från kliniska prövningar till apotek är 2,6 miljarder US-dollar.
Hur ser framtiden ut?
”Det vi uppfinner just nu kommer inte att ersätta traditionella läkemedel”, säger Henrik. Så sannolikheten att – låt oss säga – behandla huvudvärk med antikroppar är osannolik, konstaterar jag högt. Anledningen till att vi har olika klasser av läkemedel är att de kan hjälpa vid olika typer av tillstånd. Henrik tillägger: ”Naturen och vetenskapen kommer att fortsätta att förse oss med mycket effektiva molekyler, medan medicinen kommer att avgöra vilken läkemedelsklass som ger patienterna störst terapeutisk nytta.”
Detta fick mig att tänka på Tu You, den kinesiska vetenskapsman som fick Nobelpriset i medicin 2015 för att ha upptäckt ett malariamedel i söt malört, som används i gamla kinesiska medel mot feber. ”Tu You kunde identifiera och isolera den specifika molekylen som kom från en växt. Det här är en liten molekylär medicin som nu hjälper miljontals människor – och som ingår i den ständigt växande verktygslådan av terapier”, säger Henrik.