DRPLA je charakterizována výraznou, generalizovanou atrofií mozku a akumulací atrofinu-1 s rozšířenými glutaminovými úseky. Mutantní proteiny atrofinu-1 byly nalezeny v neuronálních intranukleárních inkluzích (NII) a difuzně nahromaděny v neuronálních jádrech. Zatímco úloha NII (patologická nebo ochranná) je nejasná, difúzní akumulace mutantního proteinu je považována za toxickou.
Atrofie mozkuEdit
V celém mozku a míše dochází k výraznému zmenšení tkáně CNS, přičemž hmotnost mozku pacientů s DRPLA často dosahuje méně než 1000g. V oblastech, kde chybí zjevná deplece neuronů, je zaznamenána atrofie neuropilu. Globus pallidus (laterální segment větší než mediální) a subthalamické jádro vykazují konzistentní úbytek neuronů a astrocytární gliózu. Dentátní jádro vykazuje úbytek neuronů a zbývající atrofické neurony vykazují grumózní degeneraci. Obecně platí, že pallidoluidní degenerace je závažnější než dentatorubrální degenerace u juvenilní formy onemocnění a naopak u pozdní formy onemocnění v dospělosti.
Transgenní DRPLA myši vykazovaly několik neuronálních abnormalit včetně snížení počtu a velikosti dendritických trnů i plochy perikarya a průměru dendritů. Morfologie a hustota páteře byly spojeny s funkcemi učení a paměti a také s epilepsií. Ostnaté páteře pozorované u DRPLA myší se morfologicky liší od tenkých a hřibovitých páteří pozorovaných u Huntingtonových myší.
Morfometrická analýza mozků DRPLA myší ukázala ztrátu normálních inter-mikrotubulárních rozestupů v neuronálních axonech. Mikrotubuly byly relativně kompaktní, což naznačuje, že v degeneraci neuronů mohou hrát roli abnormality v transportu proteinů. U lidí atrofin-1 interaguje s IRSp53, který interaguje s Rho GTPázami a reguluje organizaci aktinového cytoskeletu a dráhy, které regulují lamellipodie a filopodie.
Neuronální intranukleární inkluzeEdit
NII nejsou výlučně u DRPLA; byly nalezeny u řady neurodegenerativních poruch. U DRPLA byly NII prokázány jak v neuronech, tak v gliových buňkách ve striatu, pontinních jádrech, dolní olivě, mozečkové kůře a dentátovém jádře, i když výskyt neuronů s NII je nízký, zhruba 1-3 %.
U DRPLA jsou NII kulovité, eozinofilní struktury různé velikosti. Nejsou vázány na membrány a skládají se z granulárních i vláknitých struktur. Jsou ubikvitinované a v jádře mohou být v páru nebo ve formě dubletu.
NIIs jsou imunopozitivní pro několik transkripčních faktorů, jako je TATA vazebný protein (TBP), TBP asociovaný faktor (TAFII130), Sp1, camp-responsive element-binding protein (CREB) a CREB vazebný protein (CBP). Bylo navrženo, že nábor transkripčních faktorů do NII může vyvolat transkripční abnormality, které přispívají k progresivní degeneraci neuronů. U jiných polyQ poruch, jako je Huntingtonova choroba a spinocerebelární ataxie (typ 3 a 7), bylo prokázáno, že dochází k sekvestraci některých stejných transkripčních faktorů. To, že různé genové produkty sekvestrují stejné transkripční faktory, může přispívat k překrývání příznaků geneticky odlišných onemocnění.
Bylo také prokázáno, že NII mění distribuci intranukleárních struktur, jako jsou jaderná tělíska promyelocytárního leukemického proteinu (PML). Ačkoli úloha tělísek PML není jasná, předpokládá se, že se podílejí na apoptóze. V neuronech s NII tvoří tělíska PML u pacientů s DRPLA obal nebo prstenec kolem ubikvitinovaného jádra. U podobných polyQ onemocnění bylo prokázáno, že spojení tohoto obalu PML závisí na velikosti, přičemž větší NII jsou PML negativní. To vedlo ke dvěma modelům, z nichž jeden, v němž tělíska PML představují místa pro tvorbu NII, a druhý, v němž se tělíska PML podílejí na degradaci a proteolýze NII.
Výhradně v cytoplazmě dentátového jádra jsou také pozorovány řídké, atrofin-1 pozitivní, inkluze, které jsou velmi podobné inkluzím pozorovaným v motorických neuronech u amyotrofické laterální sklerózy.
Difúzní akumulace v jádrechEdit
U DRPLA dochází k difúzní akumulaci mutantního ATN1 v mnohem větší míře než k tvorbě NII. Rozsah a četnost neuronů vykazujících difuzní jaderné akumulace se mění v závislosti na délce CAG repetice. Předpokládá se, že difuzní jaderné akumulace přispívají ke klinickým příznakům, jako je demence a epilepsie.
ATN1 obsahuje sekvenci jaderné lokalizace i sekvenci jaderného exportu. Štěpení ATN1 na N terminální fragment zbavuje ATN1 jeho jaderného exportního signálu a koncentruje jej v jádře. Pomocí transfekčního testu bylo prokázáno, že zvýšená jaderná koncentrace zvyšuje buněčnou toxicitu.
U juvenilní i dospělé formy zahrnovaly oblasti, v nichž se více než 40 % neuronů stalo imunoreaktivními vůči 1C2 (monoklonální protilátka proti rozšířeným polyglutaminovým úsekům): nucleus basalis of Meynert, velké striatální neurony, globus pallidus, subthalamické jádro, thalamické intralaminární jádro, laterální genikulární těleso, okulomotorické jádro, červené jádro, substantia nigra, trigeminální motorické jádro, nucleus raphes pontis, pontinní jádra, vestibulární jádro, dolní oliva a mozečkové dentátní jádro. Juvenilní typ vykazuje reaktivitu také v mozkové kůře, hipokampální oblasti CA1 a retikulární formaci mozkového kmene. Jádra obsahující nahromadění mutantního atrofinu-1 jsou deformovaná s vrypy jaderné membrány.
.