Zum ersten Mal seit Jahrzehnten, haben Forscher möglicherweise eine neue Möglichkeit, Gehirnsignale zu beeinflussen, um Psychosen und andere Symptome der Schizophrenie zu behandeln. Die Ergebnisse einer klinischen Studie mit 245 Personen deuten darauf hin, dass ein Wirkstoff namens SEP-363856, der anscheinend auf neuronale Rezeptoren wirkt, die an der Dopamin-Signalübertragung beteiligt sind, ein breiteres Spektrum von Schizophrenie-Symptomen ansprechen könnte als die derzeit verfügbaren Medikamente – und das mit weniger Nebenwirkungen.
„Wenn diese Ergebnisse bestätigt werden, ist das eine große Neuigkeit“, sagt Jeffrey Lieberman, Psychiater an der Columbia University. Der Entwickler des Medikaments, Sunovion Pharmaceuticals Inc., hat es durch ein ungewöhnliches Screening-Verfahren identifiziert, das sich nicht an den Schaltkreisen und Rezeptoren im Gehirn orientiert, die bereits mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden, sagt Lieberman. „Es war ein großes Risiko für sie. Diese Studie deutet darauf hin, dass es sich auszahlen könnte.“
Die biologische Grundlage der Schizophrenie ist nach wie vor ein Rätsel, aber Forscher haben die Halluzinationen und Wahnvorstellungen der Patienten mit einem Überschuss des chemischen Botenstoffs Dopamin in Verbindung gebracht. Um die Dopamin-Signalübertragung zu hemmen, binden die vorhandenen Antipsychotika an einen Dopaminrezeptortyp auf den Neuronen, der D2 genannt wird. Diese Medikamente helfen, abnorme Wahrnehmungen und Gedanken – die „positiven“ Symptome der Schizophrenie – zu kontrollieren. Aber sie helfen weder bei den kognitiven Beeinträchtigungen noch bei den „negativen“ Symptomen, zu denen Motivationslosigkeit, gedämpfte Gefühle und sozialer Rückzug gehören. „Diese negativen Symptome sind oft am verheerendsten“, sagt Diana Perkins, Psychiaterin an der University of North Carolina, Chapel Hill. „
Die erste Generation von Antipsychotika, die in den 1950er Jahren aufkam, hat diese negativen Symptome manchmal sogar noch verschlimmert, sagt Perkins. Und die Unterdrückung der Dopamin-Signalübertragung kann zu Nebenwirkungen wie Zittern und anderen unwillkürlichen Bewegungen führen. Eine zweite Generation von Medikamenten, die auf D2 abzielen, hat das Risiko einiger dieser Nebenwirkungen verringert, aber viele verursachen eine Gewichtszunahme und andere Stoffwechselprobleme.
Sunovion begann seine Medikamentensuche mit dem Ziel, D2-Rezeptoren zu vermeiden. „Es war eine Art Antitarget-Ansatz“, sagt Kenneth Koblan, der wissenschaftliche Leiter des Unternehmens. „Wenn es über das D2-System funktioniert, wollten wir nicht daran arbeiten.“ Die Forscher stützten sich auf eine von PsychoGenics Inc. entwickelte Methode zum Wirkstoffscreening, bei der künstliche Intelligenz eingesetzt wird, um das Verhalten von Mäusen zu analysieren, die Hunderten von Wirkstoffkandidaten ausgesetzt sind. Die Forscher suchten nach einem Wirkstoff, der die Wirkungen von auf D2 abzielenden Medikamenten nachahmt. In einer Testphase wurde versucht, die Wirkung von Phencyclidin, besser bekannt als PCP, das Hyperaktivität und andere schizophrenieähnliche Verhaltensweisen hervorruft, rückgängig zu machen.
SEP-363856 kam ganz oben auf den Haufen. Die Forscher fanden heraus, dass diese Substanz die D2-Rezeptoren nicht berührte, aber zwei andere Arten von neuronalen Rezeptoren aktivierte, die als TAAR1 und 5-HT1A bekannt sind und dazu beitragen, die Synthese und Freisetzung von Dopamin zu regulieren. Die Mechanismen des Medikaments sind noch nicht vollständig geklärt, aber die Forscher vermuten, dass sie einen neuen Weg gefunden haben, um die Dopamin-Signalgebung zu beeinflussen.
In der klinischen Studie wurden die Wirkungen von SEP-363856 an Menschen getestet, die sich noch in einem frühen Stadium der Schizophrenie befanden – keiner von ihnen war mehr als zweimal wegen akuter psychotischer Symptome ins Krankenhaus eingeliefert worden. Während eines Aufflackerns dieser Symptome verbrachten die Teilnehmer, die zwischen 18 und 40 Jahre alt waren, vier Wochen im Krankenhaus und nahmen entweder SEP-363856 oder eine identisch aussehende Placebopille einmal täglich ein. Anschließend bewerteten die Ärzte eine breite Palette von Schizophrenie-Symptomen mit Hilfe der so genannten Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala (PANSS), die Werte zwischen 30 und 210 liefert, wobei ein höherer Wert für schlechtere Symptome steht. Im Durchschnitt erreichten die Teilnehmer zu Beginn der Studie einen Wert von etwa 100. Nach vier Wochen war die durchschnittliche Punktzahl in der Medikamentengruppe um 17,2 Punkte gesunken, während sie in der Placebogruppe nur 9,7 Punkte betrug, berichten die Forscher heute in The New England Journal of Medicine.
„Das ist eine großartige Nachricht“, sagt Romina Mizrahi, Psychiaterin an der Universität von Toronto. In der Studie wurde SEP-363856 nicht direkt mit anderen Medikamenten verglichen, aber sie merkt an, dass die Verringerung der PANSS-Werte mit den Ergebnissen einiger Studien mit jetzt zugelassenen Antipsychotika vergleichbar ist.
Die Gruppe, die SEP-363856 einnahm, hatte auch einen stärkeren Rückgang als die Placebogruppe auf einer anderen Skala, mit der negative Symptome wie Lustlosigkeit und Motivation gemessen werden sollen. Obwohl die Studie statistisch nicht darauf ausgelegt war, anhand dieser sekundären Messgröße Schlussfolgerungen zu ziehen, ist dieser frühe Hinweis „eine große Sache und möglicherweise ein entscheidender Wendepunkt“, so Perkins. „
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, einschließlich Bewegungsstörungen, Übelkeit, Unruhe und Schläfrigkeit, war in beiden Gruppen gering. Und obwohl die langfristigen Auswirkungen von SEP-363856 auf den Stoffwechsel unklar sind, verursachte das Präparat weder in der vierwöchigen Studie noch in einer 26-wöchigen Verlängerungsstudie mit 156 Teilnehmern, die alle das experimentelle Medikament erhielten, eine größere Gewichtszunahme.
Sunovion ist nicht das einzige Unternehmen, das versucht, die D2-Rezeptoren bei der Behandlung von Schizophrenie zu umgehen. Karuna Therapeutics untersucht Xanomeline, ein Präparat mit einem anderen neuronalen Ziel, das Eli Lilly in den 1990er Jahren entwickelt und später aufgegeben hat, nachdem festgestellt wurde, dass bei vielen Patienten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Schwindel auftreten. (Karuna zielt darauf ab, diese Wirkungen durch die Kombination von Xanomeline mit einem anderen Medikament zu verringern). Im vergangenen Jahr gab das Unternehmen positive Ergebnisse einer Studie mit 182 Patienten bekannt.
Im September 2019 startete Sunovion eine größere Phase-III-Studie mit mehr als 1000 Teilnehmern, um die Wirksamkeit des Medikaments zu belegen und die Zulassung zu erhalten. Koblan sagt, er könne nicht abschätzen, wann die Studie Ergebnisse liefern könnte, und verweist auf COVID-19. „Ich könnte diese Frage sehr gut beantworten, wenn wir uns nicht mitten in einer Pandemie befänden“, sagt er.