Introduction to COSMIC

COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer) on yksi suurimmista ja kattavimmista resursseista, joiden avulla voidaan tutkia somaattisten mutaatioiden vaikutusta ihmisen syöpään. Se on massiivisen asiantuntijatyön tulos, ja siihen on koottu tietoja tuhansista julkaisuista ja monista tärkeistä laajamittaisista syöpägenomiikan tietokokonaisuuksista. COSMIC toimii pääportaalina ainakin neljälle tärkeälle hankkeelle tai resurssille: COSMIC – Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, Cancer Gene Census, Cell Lines Project ja COSMIC-3D. Akateemiset käyttäjät voivat käyttää ja ladata (rekisteröinnin jälkeen) tietoja ilmaiseksi, kunhan he eivät levitä tietoja edelleen ja hyväksyvät lisenssiehdot. Voittoa tavoittelevien käyttäjien on maksettava COSMICin lataamisesta maksu. Nämä resurssit tarjoavat pääsyn erittäin monipuoliseen aineistoon, visualisointeihin ja tulkintoihin syövän mutaatioiden ja syöpägeenien ymmärtämiseksi.

COSMIC-tietokanta

COSMIC-tietokantaa selataksesi voit yksinkertaisesti navigoida pääsivulle ja hakea geeniä, syöpätyyppiä, mutaatiota jne. hakukentästä. Havainnollistamiseksi tutkimme yhden geenin tuloksia. Kirjoita BRAF hakuliittymään ja paina enter-näppäintä. Tätä kirjoitettaessa tämä hakusana antoi tuloksia 1 geenistä, 826 mutaatiosta, 49 syövästä, 226 näytteestä, 1575 Pubmed-viittauksesta ja 0 tutkimuksesta (ks. tulokset-välilehdet). Huomaa, että COSMIC sisältää tuloksia lähes 300 000 testatusta näytteestä ja yli 50 000 BRAF-mutaatiosta.

Jos valitsemme BRAF-tuloksen, COSMIC palauttaa yksityiskohtaisen sivun, jossa on seuraavat tiedot: geenien yhteenvedot, linkit muihin COSMIC-tietoresursseihin (esim. Censusgeenit, Hallmark-geenit jne.), ulkoiset linkit, lääkeresistenssi, kudosjakauma, genomiselainnäkymä, mutaatioiden jakauma, variantit ja viitteet. Tarkastelemme muutamia näistä osioista. Tarkastellaan ensin Overview-osiota. Tämän osion yläreunassa on useita hyödyllisiä kuvakkeita. ”Census gene” -kuvake kertoo, että BRAF on tunnettu syöpägeeni Gene Census -laskennan mukaan (ks. jäljempänä). Seuraavat kolme kuvaketta kertovat, että se on myös ”Expert curated gene” (asiantuntijoiden kuratoitu geeni), että hiirillä tehdyt insertionaalisen mutageneesin kokeet tukevat sitä, että BRAF on syöpägeeni, ja lopuksi, että BRAF on ”Cancer Hallmark” -geeni. Näiden kuvakkeiden jälkeen on monia lisätietoja BRAF:sta, kuten koordinaatit, synonyymit, linkki COSMIC-3D:hen (ks. alla) ja paljon muuta.

Tarkastellaan seuraavaksi geeninäkymää. Mutaatioiden (substituutioiden) frekvenssin histogrammi osoittaa hyvin dramaattisen mutaatioiden ”hotspotin” kannan 600 kohdalla (esim. p.V600E). Näytä yksityiskohdat hiirellä histogrammin tämän osan päällä. Tämä on hyvin tunnettu ajurimutaatio useissa syöpätyypeissä.

Navigoi lopuksi kohtaan ”Kudosjakauma”. Lajittele taulukko ’Pistemutaatiot’ -> ’% Mutated’ mukaan. Huomaa, että kilpirauhas- ja ihosyövät (esim. melanooma) ovat ylivoimaisesti eniten mutaatioita BRAF-geenin lokuksessa (huom. NS tarkoittaa ei määritelty). Osaan näytteistä on myös havaittavissa kopiolukuvariaatioiden (CNV) lisääntymistä ja ylössäätynyttä ekspressiota. Yleisesti ottaen tietyt pääasiassa mutatoituneet geenit liittyvät yleensä tietyn alkuperän syöpiin. Tähän väitteeseen on kuitenkin monia poikkeuksia, ja jotkin geenit (esim, TP53) mutatoituvat laajalti monissa eri syöpätyypeissä.

Syöpägeenien kartoitus

Syöpägeenien kartoitus (CGC, Cancer Gene Census) on meneillään oleva hanke, jonka tarkoituksena on luetteloida ne geenit, joiden mutaatioiden (somaattisten tai sukusolulinjasta peräisin olevien mutaatioiden) on todettu aiheuttavan syövän. Alkuperäinen kartoitus ja analyysi julkaistiin Nature Reviews Cancer -lehdessä Futreal et al. 2004, mutta sitä päivitetään edelleen säännöllisesti. CGC:tä pidetään yleisesti lopullisena luettelona syöpägeeneistä (kasvainsuppressorit ja onkogeenit). Siirry Cancer Gene Census -luetteloon minkä tahansa COSMIC-sivun avattavasta ’Projects’-valikosta. Tämä sivu on jaettu kolmeen pääosioon: Cancer Gene Census, Breakdown ja Abbreviations. Ensimmäisessä osiossa näytetään yksinkertainen taulukko kaikista Cancer Gene Census -geeneistä.

Tarkastellaanpa havainnollistavasti ABL1:tä (taulukon kolmas geeni). Neljässä ensimmäisessä sarakkeessa on geenin kuvaava nimi, linkit sen COSMIC- ja Entrez-geenisivuille sekä genomialue, jossa on linkit COSMIC- ja Ensembl Browser -näkymiin. Muut sarakkeet kertovat, että ABL1 sijaitsee kromosomikaistalla 9q34.1, jonka tiedetään olevan somaattisesti mutatoitunut CML:ssä, ALL:ssa ja T-ALL:ssa. Se toimii onkogeenina ja geenifuusion kumppanina. Itse asiassa ABL1 on yksi osa ehkä tunnetuinta syöpäfuusiota, BCR-ABL:ää, joka on Philadelphia-kromosomin uudelleenjärjestelyn tuote. Tämä fuusio määrittelee ja ohjaa lähes kaikkia CML-tapauksia, ja sen löytäminen johti yhteen menestyksekkäimmistä esimerkeistä kohdennetusta hoidosta (imatinibi). Lisätietoja ABL1:n roolista syövässä saat valitsemalla ’Census Hallmark’ -kuvakkeen. Hallmark” on viittaus Hanahanin ja Weinbergin (2000) vuonna 2011 päivitettyyn julkaisuun, jossa he ehdottivat, että kaikilla syövillä on kuusi (nykyään kymmenen) yhteistä piirrettä (hallmark), jotka selittävät normaalien solujen muuttumisen pahanlaatuisiksi syöpäsoluiksi. Syöpägeenilaskennan kuraattorit ovat yrittäneet luokitella jokaisen laskennassa olevan syöpägeenin yhteen tai useampaan näistä tunnusmerkeistä. Kuva osoittaa, mitä tunnusmerkkejä ABL1 edistää (vihreät pylväät) tai tukahduttaa (siniset pylväät). Tässä tapauksessa ABL1:n ajatellaan edistävän proliferatiivista signalointia, soluenergian muutosta, genomin epävakautta, angiogeneesiä, invasiota ja metastaasia sekä tukahduttavan ohjelmoitua solukuolemaa.

Huomautus: Sinun on rekisteröidyttävä COSMICiin, jotta voit ladata täydellisen syöpägeenilaskennan. Voit sitten ladata tämän tiedoston R:ään ja käyttää linuxin komentoriviä tai jotain muuta lähestymistapaa määrittääksesi luettelon TSG:istä ja onkogeeneistä, jotka on tällä hetkellä dokumentoitu CGC:ssä.