Ensimmäistä kertaa vuosikymmeniin, tutkijoilla saattaa olla uusi tapa virittää aivosignaaleja psykoosin ja muiden skitsofrenian oireiden hoitamiseksi. 245 henkilöllä tehdyn kliinisen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että SEP-363856-niminen yhdiste, joka näyttää vaikuttavan dopamiinisignaalien välittämiseen osallistuviin hermoreseptoreihin, saattaisi puuttua useampiin skitsofrenian oireisiin kuin nykyisin saatavilla olevat lääkkeet – ja vieläpä vähemmillä sivuvaikutuksilla.
”Jos nämä tulokset vahvistuvat, tämä on suuri, suuri uutinen”, sanoo Jeffrey Lieberman, Columbian yliopistossa työskentelevä psykiatri. Lääkkeen kehittäjä, Sunovion Pharmaceuticals Inc. tunnisti lääkkeen epätavallisella seulontaprosessilla, jota eivät ohjanneet aivopiirit ja reseptorit, jotka ovat jo mukana taudissa, Lieberman sanoo. ”Se oli suuri uhkapeli heidän puoleltaan. Tämä tutkimus viittaa siihen, että se saattaa kannattaa.”
Skitsofrenian biologinen perusta on edelleen arvoitus, mutta tutkijat ovat yhdistäneet potilaiden aistiharhat ja harhaluulot kemiallisen viestiaineen dopamiinin liiallisuuteen. Estääkseen dopamiinin signalointia nykyiset psykoosilääkkeet sitoutuvat hermosoluissa olevaan dopamiinireseptorityyppiin, jota kutsutaan D2:ksi. Nämä lääkkeet auttavat hallitsemaan epänormaaleja havaintoja ja ajatuksia – skitsofrenian ”positiivisia” oireita. Ne eivät kuitenkaan juurikaan vaikuta kognitiivisiin häiriöihin tai ”negatiivisiin” oireisiin, kuten motivaation puutteeseen, tunteiden tylsistymiseen ja sosiaaliseen vetäytymiseen. ”Negatiiviset oireet ovat usein kaikkein tuhoisimpia”, sanoo Diana Perkins, psykiatri Pohjois-Carolinan yliopistosta Chapel Hillissä. ”Henkilöstä voi tulla äärimmäisessä tapauksessa robottimainen.”
1950-luvulla markkinoille tulleet ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeet pahensivat joskus näitä negatiivisia oireita, Perkins sanoo. Ja dopamiinisignaalien hillitseminen voi johtaa sivuvaikutuksiin, kuten vapinaan ja muihin tahattomiin liikkeisiin. Toisen sukupolven D2-reseptoreihin kohdistuvat lääkkeet ovat vähentäneet joidenkin näiden haittavaikutusten riskiä, mutta monet niistä aiheuttavat painonnousua ja muita aineenvaihduntaongelmia.
Sunovion aloitti lääkkeiden etsinnän haluamalla välttää D2-reseptoreita. ”Se oli eräänlainen antitavoite-lähestymistapa”, sanoo Kenneth Koblan, yhtiön tieteellinen johtaja. ”Jos toimi D2-järjestelmän kautta, emme halunneet työskennellä sen kanssa.” Tutkijat tukeutuivat PsychoGenics Inc:n kehittämään lääkkeiden seulontamenetelmään, jossa käytettiin tekoälyä analysoimaan sadoille ehdokasyhdisteille altistuneiden hiirten käyttäytymistä. Tutkijat etsivät yhdistettä, joka jäljittelisi D2:een kohdistuvien lääkkeiden vaikutuksia. Eräässä testausvaiheessa yritettiin kumota fenyklidiinin, joka tunnetaan paremmin nimellä PCP, vaikutukset, jotka aiheuttavat hyperaktiivisuutta ja muuta skitsofreniaa muistuttavaa käyttäytymistä.
SEP-363856 nousi kasan kärkeen. Tämä yhdiste ei koskettanut D2-reseptoreita, totesivat tutkijat, mutta se aktivoi kaksi muuta hermoreseptorityyppiä, jotka tunnetaan nimillä TAAR1 ja 5-HT1A ja jotka auttavat säätelemään dopamiinin synteesiä ja vapautumista. Lääkkeen vaikutusmekanismit eivät ole täysin selvillä, mutta tutkijat epäilevät löytäneensä uuden tavan virittää dopamiinin signalointia.
Kliinisessä tutkimuksessa testattiin SEP-363856:n vaikutuksia ihmisillä, jotka olivat vielä skitsofrenian alkuvaiheessa – kukaan heistä ei ollut joutunut sairaalahoitoon akuuttien psykoottisten oireiden vuoksi yli kahdesti. Näiden oireiden puhkeamisen aikana osallistujat, jotka olivat 18-40-vuotiaita, viettivät neljä viikkoa sairaalassa ja ottivat joko SEP-363856:ta tai samannäköistä lumelääkettä kerran päivässä. Tämän jälkeen lääkärit arvioivat laajan joukon skitsofreniaoireita käyttämällä PANSS-asteikkoa (Positive and Negative Syndrome Scale), joka antaa pistemäärät 30-210, ja korkeampi pistemäärä edustaa huonompia oireita. Keskimäärin osallistujat saivat noin 100 pistettä tullessaan tutkimukseen. Neljän viikon kuluttua lääkeryhmän keskimääräinen pistemäärä oli laskenut 17,2 pistettä, kun taas plaseboryhmän pistemäärä oli laskenut 9,7 pistettä, tutkijat raportoivat tänään The New England Journal of Medicine -lehdessä.
”Tämä on hieno uutinen”, Toronton yliopistossa työskentelevä psykiatri Romina Mizrahi sanoo. Tutkimuksessa ei verrattu suoraan SEP-363856:ta muihin lääkkeisiin, mutta hän huomauttaa, että PANSS-pisteiden lasku on samankaltainen kuin joissakin nyt hyväksyttyjen psykoosilääkkeiden tutkimuksissa saadut tulokset.
SEP-363856:aa saaneella ryhmällä oli myös suurempi lasku kuin lumelääkeryhmällä eräällä toisella asteikolla, jolla mitataan negatiivisia oireita, kuten mielihyvän ja motivaation puutetta. Vaikka tutkimusta ei ollut suunniteltu tilastollisesti niin, että siitä olisi voitu tehdä johtopäätöksiä tämän toissijaisen mittarin avulla, tämä varhainen indikaatio ”on iso juttu, ja se saattaa muuttaa peliä”, Perkins sanoo. ”Jos se vahvistetaan … se merkitsisi paljon monille potilaille ja heidän perheilleen.”
Sivuvaikutusten, kuten liikehäiriöiden, pahoinvoinnin, kiihtymyksen ja uneliaisuuden, määrä oli alhainen molemmissa ryhmissä. Ja vaikka SEP-363856:n pitkäaikaisvaikutukset aineenvaihduntaan eivät ole selvillä, yhdiste ei aiheuttanut merkittävää painonnousua sen enempää 4 viikon tutkimuksessa kuin 26 viikon jatkokokeessa, johon osallistui 156 osallistujaa, jotka kaikki saivat kokeellista lääkettä.
Sunovion ei ole ainoa yritys, joka pyrkii kiertämään D2-reseptoreita skitsofrenian hoidossa. Karuna Therapeutics tutkii ksanomeliinia, yhdistettä, jolla on erilainen hermostollinen kohde, jonka Eli Lilly kehitti 1990-luvulla ja josta se myöhemmin luopui havaittuaan, että monet potilaat kokivat haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia ja huimausta. (Karuna pyrkii vähentämään näitä vaikutuksia yhdistämällä ksanomeliinin toiseen lääkkeeseen.) Yhtiö ilmoitti myönteisistä tuloksista 182 potilaan tutkimuksesta viime vuonna.
Syyskuussa 2019 Sunovion käynnisti laajemman, vaiheen III tutkimuksen, johon osallistuu yli 1000 ihmistä ja jonka tarkoituksena on todistaa lääkkeen teho ja saada viranomaishyväksyntä. Koblan sanoo COVID-19:ään vedoten, ettei hän osaa arvioida, milloin tutkimus voisi tuottaa tuloksia. ”Olisin hyvin tyytyväinen voidessani vastata tähän kysymykseen, jos emme olisi keskellä pandemiaa”, hän sanoo.