Stressivasteen fysiologiset mekanismit ikääntymisen myötä
Fysiologinen ikääntyminen voi muuttaa reagointikykyä stressiin, koska resilienssi on heikentynyt.4 Yksilölliset erot ikääntymisprosessissa voidaan käsitteellistää jokapäiväisten kokemusten ja suurten elämänstressitekijöiden aiheuttaman kulumisen kasautumisena, joka on vuorovaikutuksessa geneettisen konstituution ja altistavien varhaisten elämänkokemusten kanssa. Sopeutuva fysiologinen vaste akuuttiin stressiin liittyy Sterlingin ja Eyerin5 alun perin allostaasiksi kutsumaan prosessiin, jossa sisäinen ympäristö muuttuu vastaamaan havaittua ja ennakoitua kysyntää. McEwen laajensi tätä määritelmää siten, että siihen sisältyy käsite asetuspiste, joka muuttuu homeostaasin ylläpitoprosessin vuoksi. Neuroendokriininen järjestelmä, autonominen hermosto ja immuunijärjestelmä ovat jokapäiväisen elämän haasteisiin sopeutumisen välittäjiä, joita kutsutaan allostaasiksi, joka tarkoittaa ”vakauden ylläpitämistä muutoksen kautta”. Ikääntymisprosessi voi heikentää homeostaasin ylläpitoprosessia kutsumalla esiin muutoksia endokriinisessä, autonomisessa ja immuunijärjestelmässä.
Akuutin stressin tiedetään vaikuttavan negatiivisesti neuroendokriiniseen toimintaan hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin kautta. Kun tätä palautesilmukkaa stimuloidaan, se johtaa kroonisen stressin aikana jatkuvaan glukokortikoidien, kuten kortisolin, erittymiseen, jolloin elimistö kykenee toimimaan kohonneen valppauden tunteen vallitessa. HPA-vaste stressiin on nisäkkäiden perussopeutumismekanismi, ja vaikka sopeutuva stressivaste on eloonjäämisen kannalta välttämätön, glukokortikoidien pysyvästi koholla olevat tasot voivat aiheuttaa vakavan terveysriskin, kuten verenpainetaudin ja anabolisten prosessien tukahduttamisen tai hippokampuksen surkastumisen. Hippokampuksen tilavuuden menetys on hyvin dokumentoitu normaalissa ja patologisessa ikääntymisessä. HPA:n säätelyhäiriöiden on todettu vaikuttavan useisiin myöhäisen elämän häiriöihin, kuten ahdistuneisuuteen, vakavaan masennukseen sekä kognitiiviseen heikentymiseen ja heikkenemiseen.6 Hippokampuksen ja mediaalisen ohimolohkon heikentyneen toiminnan on todettu vaikuttavan stressiin liittyviin häiriöihin, kuten myöhäisen elämän masennukseen ja ahdistuneisuuteen6. McEwen7 ehdotti, että kiertävät katekoliamiinit muodostavat toisen keskeisen osatekijän allostaasissa, ja niillä voi olla synergistisiä ja vastakkaisia vaikutuksia glukokortikoidien ja kiihottumisen vaikutuksiin.
Stressiin liittyvä tulehdus on liitetty unettomuuteen, myöhäisvaiheen masennukseen, ahdistuneisuuteen, kognitiiviseen heikkenemiseen ja Alzheimerin tautiin. Ikääntymiseen liittyy tulehduksen välittäjäaineiden, kuten sytokiinien ja akuutin faasin proteiinien, plasman/seerumin pitoisuuksien 2-4-kertaistuminen. Lisäksi krooniset tulehdusprosessit ovat osallisina erilaisissa ikääntymiseen liittyvissä terveysvaikutuksissa, kuten ateroskleroosissa, insuliiniresistenssissä, diabeteksessa ja metabolisessa oireyhtymässä. Lisäksi on jonkin verran näyttöä siitä, että ikääntymiseen liittyy häiriintynyt sytokiinivaste stimulaation jälkeen. Tämän tutkimuksen mukaisesti tulehduksen välittäjäaineet ovat vahvoja kuolleisuuden ennustajia riippumatta muista tunnetuista riskitekijöistä ja liitännäissairauksista iäkkäissä kohorteissa. Esimerkiksi IL-6, proinflammatorinen tekijä, jonka pitoisuus veressä yleensä kasvaa iän myötä, on yhdistetty Alzheimerin tautiin, osteoporoosiin, nivelreumaan, sydän- ja verisuonitauteihin ja joihinkin syöpämuotoihin, ja se on prospektiivisesti yhdistetty yleiseen työkyvyttömyyteen ja kuolleisuuteen suurissa väestöpohjaisissa tutkimuksissa8 , 9 Anti-inflammatoriset sytokiinit interleukiini-4 (IL-4) ja interleukiini-10 (IL-10) saattavat itse asiassa antaa immuunijärjestelmälle suojaavan roolin, johon liittyy kuolevien hermosolujen fagosytoosi, beeta-amyloidin prosessointi ja mikroglia, jonka on todettu olevan osallisena myöhäisen elämän neuropsykiatrisissa häiriöissä. Nämä sytokiinit voivat olla erityisen tärkeitä, kun ne lisäävät vastustuskykyä tulehduksellista stressireaktiota vastaan. Geriatrisen masennuksen esiintyvyys on kuitenkin suurempi unettomuudesta kärsivillä, lääketieteellisesti sairailla potilailla lääketieteellisessä ympäristössä ja pitkäaikaishoidossa. Akuutin lääketieteellisen sairauden, unettomuuden, surun tai hoitajan stressin aiheuttamat stressiä aiheuttavat lisäolosuhteet voivat myös liittyä masennukseen. Stressin ja tulehduksen biomarkkerien ymmärtäminen ikääntymisprosessissa voi johtaa myöhemmän elämän mieliala- ja kognitiivisten häiriöiden ennaltaehkäisevien ja hoitotoimenpiteiden kehittämiseen.
Sukupuolieroilla voi olla merkitystä stressin vaikutuksissa. Mielialahäiriöiden esiintyvyys on suurempi naisilla, ja niiden määrä on murrosiän yläpuolella ja vaihdevuosien alapuolella noin kaksi kertaa suurempi kuin miehillä.8 Tämä ero näyttää tasaantuvan tai kääntyvän päinvastaiseksi 55 ikävuoden jälkeen.9 Vahvimpia ehdokkaita tärkeään rooliin tässä sukupuolten välisessä erossa ovat sukurauhassteroidit, pääasiassa estradioli. Estrogeenitasojen muutokset näyttävät olevan selvästi yhteydessä perimenopausaalisiin mielialahäiriöihin10-12 , joita esiintyy noin 10 prosentilla naisista, joilla ei ole aiemmin ollut mitään mielialahäiriöitä. Tutkimuksissa, jotka koskivat varhaisia suuria annoksia suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, oli havaittu nuorten naisten suurempia masennuslukuja13 , ja naisten itsemurhayritykset on yhdistetty kuukautiskierron korkeampiin estrogeenivaiheisiin.14
Mahdollinen hypoteesi masennuksen kaltaisten mielialahäiriöiden suuremmalle esiintyvyydelle puberteettivuosien jälkeisessä vaiheessa olevilla, ennen vaihdevuosia olevilla naisilla on se, että negatiivisella stressaavalla elämäntapahtumalla tai traumalla voi olla suurempia seurauksia tai suurempi painoarvo, jos se sattuu kuukautiskierron korkeaan testosteronipitoisuutta osoittavaan kohtaan. Jos estrogeeni herkistää tiettyjä herkkiä naisia stressaavien elämäntapahtumien vaikutuksille, se voi asettaa nämä naiset suuremmalle riskille näiden häiriöiden kehittymiselle, etenkin kun otetaan huomioon geneettinen haavoittuvuus. Tämän voitaisiin kuitenkin olettaa muuttuvan vaihdevuosien jälkeen, koska kiertävien estrogeenien pitoisuudet ovat alhaiset. Vaikka aiemmissa tutkimuksissa on tarkasteltu stressireaktiivisuutta sukupuolten välillä tai naisilla vaihdevuosien jälkeisen hormonaalisen altistuksen jälkeen, 15-17 vain harvat tutkijat ovat keskittyneet psykologisiin ja kognitiivisiin vaikutuksiin, sillä tutkimustulokset ovat yleensä keskittyneet joko fysiologiseen tai endokriiniseen reaktiivisuuteen.
Tulokset tutkimuksista, jotka on tehty eläimillä tehdyissä tutkimuksissa, joissa on tutkittu sukurauhassteroidien vaikutusta stressiin liittyviin mittareihin, viittaavat siihen, että estradioli voi lisätä stressireaktiivisuutta HPA-aktiivisuudella mitattuna,18,19 protlaktiinin erittymisellä,20 CRH:n geenien ilmentymisellä mitattuna.21 Estradioli näyttää myös muokkaavan merkittävää sukupuolten välistä eroa stressiin liittyvissä eroissa klassisessa ehdollistumisessa siten, että stressi tehostaa klassista ehdollistumista uroksilla mutta heikentää sitä naarailla.22
Interressantti on, että estrogeenin vaikutukset kognitioon voivat olla vuorovaikutuksessa stressihormonien, kuten kortisolin, kanssa. Kortisoli on klassinen stressihormoni, ja se kohoaa luotettavasti psykologisen ja psykososiaalisen stressin seurauksena. Tasot nousevat ikääntymisen myötä, ja ne ovat korkeammat iäkkäillä naisilla kuin miehillä.23 Ikääntyessä kohonneet kortisolitasot ovat yhteydessä korkeampaan psykososiaaliseen stressiin, heikompaan kognitiiviseen suorituskykyyn ja aivojen muistiin liittyvien rakenteiden, kuten hippokampuksen, surkastumiseen.24 Stressihormonien kohoaminen voi mitätöidä estradiolin suotuisat vaikutukset kognitiiviseen suorituskykyyn normaalissa ikääntymisessä ja vaikuttaa kielteisesti sellaisten peptidien tasoihin ja suhteisiin, joiden tiedetään olevan tärkeitä hermosolujen eheyden ja aivojen terveyden ylläpitämisessä, nimittäin IGF-1:n ja Aβ40/42:n suhteeseen. On epäselvää, vaikuttaako normaali tai liiallinen psykologinen stressi ikääntyessä vuorovaikutuksessa estradiolistatuksen kanssa negatiivisesti kognitiivisiin toimintoihin, vaikka viimeaikaiset kokeelliset tutkimukset viittaavat stressihormonien ja sukupuolisteroidien vaikutusten väliseen suoraan vuorovaikutukseen.25 Akuutin psykososiaalisen stressin yhteydessä eksogeenisen estradiolin vaikutukset postmenopausaalisilla naisilla voivat olla negatiivisia sekä mielialaan että kognitioon26, 27. Vuorovaikutusta kroonisen stressin tai mielialahäiriöiden kanssa ei kuitenkaan ole määritelty yhtä hyvin.28 Psykososiaalisen stressin ja/tai kohonneen kortisolin vaikutukset aivojen aivopiireihin, jotka ovat välttämättömiä kognitiiviselle suorituskyvylle ja mielialan säätelylle, eivät ole vielä tarkemmin määriteltyjä. Sen ymmärtäminen, miten erilaiset endogeeniset kortikosteroiditasot muokkaavat estradiolin vaikutuksia aivotoimintaan ja kognitiiviseen suorituskykyyn normaalissa ja patologisessa ikääntymisessä, edellyttää lisätutkimuksia sekä elämänstressin, lääketieteellisen liitännäissairauden ja estradiolin aivotoimintaan kohdistuvien vaikutusten vuorovaikutuksen ymmärtämistä.