Bevezetés a COSMIC-ba

A COSMIC, a Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, amelynek a Wellcome Trust Sanger Institute ad otthont, az egyik legnagyobb és legátfogóbb forrás a szomatikus mutációk hatásának feltárására az emberi rákban. A katalógus egy hatalmas szakértői adatkurátori munka eredménye, amely több ezer publikációból és számos fontos nagyméretű rákgenomikai adathalmazból származó adatokat mutat be. A COSMIC legalább négy fontos projekt vagy forrás fő portáljaként működik: COSMIC – a Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, a Cancer Gene Census, a Cell Lines Project és a COSMIC-3D. Az akadémiai felhasználók ingyenesen használhatják és tölthetik le (regisztrációval) az adatokat, amennyiben nem terjesztik tovább az adatokat, és elfogadják a licencfeltételeket. A profitorientált felhasználóknak díjat kell fizetniük a COSMIC letöltéséért. Ezek az erőforrások nagyon gazdag adathalmazhoz, vizualizációkhoz és értelmezésekhez biztosítanak hozzáférést a rákmutációk és rákgének megértéséhez.

A COSMIC adatbázis

A COSMIC böngészéséhez egyszerűen navigáljon a főoldalra, és keressen rá egy génre, ráktípusra, mutációra stb. a keresőmezőben. A szemléltetés érdekében egyetlen génre vonatkozó eredményeket fogunk vizsgálni. Írja be a BRAF-ot a keresőfelületre, és nyomja le az Entert. A cikk írásakor ez a keresőkifejezés 1 génre, 826 mutációra, 49 rákos megbetegedésre, 226 mintára, 1575 Pubmed-idézetre és 0 tanulmányra adott eredményt (lásd az eredmények lapjait). Megjegyzendő, hogy a COSMIC közel 300 000 vizsgált mintára és több mint 50 000 BRAF-mutációra vonatkozóan tartalmaz eredményeket.

Ha kiválasztjuk a BRAF találatot, a COSMIC egy részletes oldalt ad vissza, amely a következőket tartalmazza: génösszefoglalók, hivatkozások más COSMIC-forrásokra (pl. Census gének, Hallmark gének stb.), külső hivatkozások, gyógyszerrezisztencia, szöveti eloszlás, genomböngésző nézet, mutációs eloszlás, változatok és hivatkozások. Ezekből a szakaszokból néhányat fogunk megvizsgálni. Először nézzük meg az Áttekintés részt. Ennek a szakasznak a tetején számos hasznos ikon található. A “Census gene” ikon azt jelzi, hogy a BRAF a Gene Census szerint ismert rákos gén (lásd alább). A következő három ikon arról tájékoztat minket, hogy ez egy “szakértői kurátori gén” is, hogy az egér inszerciós mutagenezis kísérletek alátámasztják, hogy a BRAF egy rákgén, és végül, hogy a BRAF egy “Cancer Hallmark” gén. Ezen ikonok után számos további részletet találunk a BRAF-ról, beleértve a koordinátákat, a szinonimákat, a COSMIC-3D-vel való kapcsolatot (lásd alább) és egyebeket.

A következőkben vizsgáljuk meg a gén nézetet. A mutációs (szubsztitúciós) gyakoriság hisztogramja a mutációk igen drámai “hotspotját” mutatja a 600-as pozícióban (pl. p.V600E). A részletek megtekintéséhez menjünk az egérrel a hisztogram ezen része fölé. Ez egy nagyon jól ismert driver mutáció több ráktípusban.

Végül navigáljon a “Szöveti eloszlás” szakaszhoz. Rendezze a táblázatot a ‘Point mutations’ -> ‘% Mutated’ szerint. Vegye észre, hogy a pajzsmirigy- és bőrrákok (pl. melanoma) messze a legkövetkezetesebben mutálódnak a BRAF génlokuszon (megjegyzendő, hogy az NS azt jelenti: nem meghatározott). A minták egy részhalmaza másolatszám-variációt (CNV) és felfelé szabályozott expressziót is mutat. Általánosságban elmondható, hogy bizonyos túlnyomórészt mutálódott gének általában bizonyos eredetű rákos megbetegedésekhez társulnak. Ez alól az állítás alól azonban számos kivétel van, és egyes gének (pl, TP53) széles körben mutálódnak számos különböző ráktípusban.

A rákgén-összeírás

A rákgén-összeírás (CGC) egy folyamatos erőfeszítés azon gének katalogizálására, amelyeknek (szomatikus vagy csíravonalbeli) mutációit ok-okozati összefüggésben találták a rák kialakulásával. Az eredeti összeírást és elemzést Futreal és munkatársai 2004-ben a Nature Reviews Cancer című folyóiratban tették közzé, de továbbra is rendszeresen frissítik. A CGC-t széles körben a rákos gének (tumorszupresszorok és onkogének) végleges listájának tekintik. Navigáljon a Cancer Gene Censushoz a COSMIC bármelyik oldalán elérhető legördülő “Projects” menüből. Ez az oldal három fő részre oszlik: Rákgén-összeírás, bontás és rövidítések. Az első szakaszban egy egyszerű táblázat jelenik meg az összes Cancer Gene Census génről.

Az illusztrációhoz vizsgáljuk meg az ABL1-et (a harmadik gén a táblázatban). Az első négy oszlop a gén leíró nevét, a COSMIC és Entrez génoldalakra mutató linkeket, valamint a genomi régiót tartalmazza a COSMIC és Ensembl Browser nézetekre mutató linkekkel. A többi oszlopból megtudhatjuk, hogy az ABL1 a 9q34.1 kromoszómasávon található, amelyről ismert, hogy CML, ALL és T-ALL esetén szomatikusan mutálódik. Onkogénként és génfúziós partnerként működik. Valójában az ABL1 az egyik része a talán leghíresebb rákfúziónak, a BCR-ABL-nek, a Philadelphia-kromoszóma átrendeződésének termékének. Ez a fúzió határozza meg és mozgatja a CML szinte valamennyi esetét, és felfedezése a célzott terápia egyik legsikeresebb példájához vezetett (Imatinib). Ha többet szeretne megtudni az ABL1 rákban betöltött szerepéről, válassza a ‘Census Hallmark’ ikont. A “Hallmark” egy utalás Hanahan és Weinberg (2000) alapvető jelentőségű, 2011-ben frissített tanulmányára, amelyben azt javasolták, hogy minden rákos megbetegedésnek hat (ma már tíz) közös vonása (hallmark) van, amelyek megmagyarázzák a normális sejtek rosszindulatú rákos sejtekké történő átalakulását. A Cancer Gene Census kurátorai megpróbálták az összeírásban szereplő minden egyes rákgént egy vagy több ilyen jellegzetességhez rendelni. Az ábra azt mutatja, hogy az ABL1 mely jellemzőket támogatja (zöld sávok) vagy elnyomja (kék sávok). Ebben az esetben az ABL1 feltehetően elősegíti a proliferatív jelátvitelt, a sejtenergetika változását, a genom instabilitását, az angiogenezist, az inváziót és az áttétképzést, és elnyomja a programozott sejthalált.

Megjegyzés: A teljes rákgén-összeírás letöltéséhez regisztrálnia kell a COSMIC-on. Ezt követően betöltheti ezt a fájlt R-ben, és linuxos parancssorral vagy más megközelítéssel meghatározhatja a CGC-ben jelenleg dokumentált TSG-k és onkogének listáját.