Az évtizedek óta először, a kutatóknak új módjuk lehet az agyi jelek finomhangolására a pszichózis és a skizofrénia egyéb tüneteinek kezelésére. Egy 245 emberen végzett klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a SEP-363856 nevű vegyület, amely a jelek szerint a dopamin jelátvitelben részt vevő idegi receptorokra hat, a skizofrénia tüneteinek szélesebb körét kezelheti, mint a jelenleg elérhető gyógyszerek – és kevesebb mellékhatással.
“Ha ezek az eredmények megerősítést nyernek, ez nagy, nagy hír lesz” – mondja Jeffrey Lieberman, a Columbia Egyetem pszichiátere. A gyógyszert kifejlesztő Sunovion Pharmaceuticals Inc. szokatlan szűrési eljárással azonosította, amelyet nem a betegségben már érintett agyi áramkörök és receptorok vezettek, mondja Lieberman. “Ez egy nagy kockázat volt a részükről. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy ez kifizetődhet.”
A skizofrénia biológiai alapja továbbra is rejtély, de a kutatók a betegek hallucinációit és téveszméit a dopamin kémiai hírvivő anyag túltermelésével hozták összefüggésbe. A dopamin jelátvitel gátlása érdekében a létező antipszichotikus gyógyszerek a neuronok D2 nevű dopaminreceptorának egy típusához kötődnek. Ezek a gyógyszerek segítenek az abnormális észlelések és gondolatok – a skizofrénia “pozitív” tünetei – ellenőrzésében. De nem sokat segítenek sem a kognitív károsodások, sem a “negatív” tünetek kezelésében, beleértve a motiválatlanságot, a tompa érzelmeket és a szociális visszahúzódást. “Ezek a negatív tünetek gyakran a legpusztítóbbak” – mondja Diana Perkins, a Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem pszichiátere. “Az ember a legszélsőségesebb esetben robotszerűvé válhat.”
Az 1950-es években megjelent antipszichotikus gyógyszerek első generációja néha még rontott is ezeken a negatív tüneteken, mondja Perkins. A dopamin jelátvitel visszaszorítása pedig olyan mellékhatásokhoz vezethet, mint a remegés és más önkéntelen mozgások. A D2-receptorokat célzó gyógyszerek második generációja csökkentette e mellékhatások némelyikének kockázatát, de sokuk súlygyarapodást és más anyagcsere-problémákat okoz.
A Sunovion úgy kezdte a gyógyszerkeresést, hogy el akarta kerülni a D2-receptorokat. “Ez egy kicsit anticélú megközelítés volt” – mondja Kenneth Koblan, a vállalat tudományos vezetője. “Ha a D2 rendszeren keresztül működött, nem akartunk rajta dolgozni”. A kutatók a PsychoGenics Inc. által kifejlesztett gyógyszer-szűrési módszerre támaszkodtak, amely mesterséges intelligenciát használt a több száz jelölt vegyületnek kitett egerek viselkedésének elemzésére. A kutatók olyan vegyületet kerestek, amely utánozza a D2-t célzó gyógyszerek hatását. A tesztelés egyik szakaszában megpróbálták visszafordítani a phencyclidine, ismertebb nevén PCP hatását, amely hiperaktivitást és más skizofréniás viselkedésformákat okoz.
SEP-363856 a kupac tetejére emelkedett. Ez a vegyület nem érintette a D2-receptorokat, állapították meg a kutatók, de aktiválta a TAAR1 és 5-HT1A néven ismert két másik típusú idegi receptort, amelyek segítenek szabályozni a dopamin szintézisét és felszabadulását. A gyógyszer hatásmechanizmusa még nem teljesen világos, de a kutatók gyanítják, hogy a dopamin jelátvitel új módját találták meg.
A klinikai vizsgálatban a SEP-363856 hatását olyan embereken tesztelték, akik még a skizofrénia korai stádiumában voltak – senki sem került több mint kétszer akut pszichotikus tünetekkel kórházba. E tünetek fellángolása során a 18 és 40 év közötti résztvevők 4 hetet töltöttek a kórházban, ahol vagy a SEP-363856-ot, vagy egy azonos hatású placebo tablettát szedtek naponta egyszer. A klinikusok ezután a skizofrénia tüneteinek széles skáláját értékelték a PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) nevű mérőeszközzel, amely 30-tól 210-ig terjedő pontszámokat ad, ahol a magasabb pontszám rosszabb tüneteket jelent. A résztvevők átlagosan nagyjából 100 pontot értek el a vizsgálatba való belépéskor; 4 hét elteltével a gyógyszercsoportban az átlagos pontszám 17,2 ponttal csökkent, míg a placebocsoportban 9,7 ponttal – számolnak be a kutatók a The New England Journal of Medicine mai számában.
“Ez nagyszerű hír” – mondja Romina Mizrahi, a Torontói Egyetem pszichiátere. A vizsgálat nem hasonlította össze közvetlenül a SEP-363856-ot más gyógyszerekkel, de megjegyzi, hogy a PANSS-pontszámok csökkenése hasonló a most engedélyezett antipszichotikus gyógyszerek néhány vizsgálatának eredményeihez.
A SEP-363856-ot szedő csoportban egy másik skálán is nagyobb volt a csökkenés, mint a placebocsoportban, amely a negatív tünetek, például az öröm és a motiváció hiányának mérésére szolgál. Bár a vizsgálatot statisztikailag nem úgy tervezték, hogy ennek a másodlagos mérőszámnak a segítségével következtetéseket lehessen levonni, ez a korai jelzés “nagy dolog, és potenciálisan megváltoztathatja a játékot” – mondja Perkins. “Ha ez megerősítést nyer … az sok beteg és családjuk számára sokat jelentene.”
A mellékhatások aránya, beleértve a mozgászavarokat, hányingert, izgatottságot és álmosságot, mindkét csoportban alacsony volt. És bár a SEP-363856 hosszú távú hatása az anyagcserére nem egyértelmű, a vegyület nem okozott jelentős súlygyarapodást sem a 4 hetes vizsgálatban, sem a 26 hetes kiterjesztésben, amelyben 156 résztvevő vett részt, akik mind megkapták a kísérleti gyógyszert.
A Sunovion nem az egyetlen cég, amely a D2-receptorok megkerülését keresi a skizofrénia kezelésében. A Karuna Therapeutics a xanomeline-t tanulmányozza, egy olyan vegyületet, amelynek más az idegi célpontja, amelyet az Eli Lilly fejlesztett ki az 1990-es években, majd később elhagyott, miután kiderült, hogy sok betegnél mellékhatások jelentkeztek, többek között hányinger és szédülés. (A Karuna ezeket a hatásokat a xanomeline és egy másik gyógyszer kombinálásával kívánja csökkenteni). A vállalat tavaly jelentette be egy 182 beteg bevonásával végzett vizsgálat pozitív eredményeit.
A Sunovion 2019 szeptemberében egy nagyobb, III. fázisú, több mint 1000 ember bevonásával zajló vizsgálatot indított, amelynek célja a gyógyszer hatékonyságának bizonyítása és a hatósági engedély megszerzése. Koblan a COVID-19-re hivatkozva azt mondja, nem tudja megbecsülni, hogy a vizsgálat mikor hozhat eredményeket. “Nagyon nyugodtan válaszolnék erre a kérdésre, ha nem egy világjárvány kellős közepén lennénk” – mondja.