Introducere în COSMIC

COSMIC, Catalogul mutațiilor somatice în cancer, găzduit de Wellcome Trust Sanger Institute, este una dintre cele mai mari și mai cuprinzătoare resurse pentru explorarea impactului mutațiilor somatice în cancerul uman. Este produsul unui efort masiv de conservare a datelor de către experți, prezentând date din mii de publicații și din multe seturi de date importante de genomică a cancerului la scară largă. COSMIC acționează ca portal principal pentru cel puțin patru proiecte sau resurse importante: COSMIC – Catalogul mutațiilor somatice în cancer (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer), Recensământul genelor canceroase (Cancer Gene Census), Proiectul Liniilor Celulare (Cell Lines Project) și COSMIC-3D. Utilizatorii din mediul academic pot utiliza și descărca (cu înregistrare) datele în mod gratuit, atât timp cât nu redistribuie datele și sunt de acord cu termenii licenței. Utilizatorii cu scop lucrativ trebuie să plătească o taxă pentru a descărca COSMIC. Aceste resurse oferă acces la un set foarte bogat de date, vizualizări și interpretări pentru înțelegerea mutațiilor canceroase și a genelor cancerului.

Baza de date COSMIC

Pentru a parcurge COSMIC puteți pur și simplu să navigați pe pagina principală și să căutați o genă, un tip de cancer, o mutație, etc. în caseta de căutare. Pentru a ilustra, vom explora rezultatele pentru o singură genă. Introduceți BRAF în interfața de căutare și apăsați enter. La momentul redactării acestui text, acest termen de căutare a returnat rezultate pentru 1 genă, 826 de mutații, 49 de cancere, 226 de probe, 1575 de citări Pubmed și 0 studii (a se vedea filele de rezultate). Rețineți că COSMIC conține rezultate pentru aproape 300.000 de eșantioane testate și peste 50.000 de mutații în BRAF.

Dacă selectăm rezultatul BRAF, COSMIC returnează o pagină detaliată care oferă: rezumate ale genelor, linkuri către alte resurse COSMIC (de exemplu, genele Census, genele Hallmark, etc.), linkuri externe, rezistența la medicamente, distribuția țesuturilor, vizualizarea browserului genomului, distribuția mutațiilor, variante și referințe. Ne vom uita la câteva dintre aceste secțiuni. Mai întâi, să ne uităm la secțiunea Overview (Prezentare generală). De-a lungul părții superioare a acestei secțiuni există mai multe pictograme utile. Pictograma „Census gene” (Gena de recensământ) ne spune că BRAF este o genă cunoscută a cancerului conform Gene Census (vezi mai jos). Următoarele trei pictograme ne spun că este, de asemenea, o „Gena curată de experți”, că experimentele de mutageneză inserțională la șoareci susțin faptul că BRAF este o genă canceroasă și, în cele din urmă, că BRAF este o genă „Cancer Hallmark”. După aceste pictograme se află multe alte detalii despre BRAF, inclusiv coordonate, sinonime, link către COSMIC-3D (a se vedea mai jos) și multe altele.

În continuare, să examinăm vizualizarea Gene. Histograma frecvenței mutațiilor (substituțiilor) arată un „hotspot” foarte dramatic de mutații la poziția 600 (de exemplu, p.V600E). Treceți mouse-ul peste această parte a histogramei pentru a vedea detalii. Aceasta este o mutație driver foarte bine cunoscută în mai multe tipuri de cancer.

În cele din urmă, navigați la secțiunea „Distribuția țesuturilor”. Sortați tabelul în funcție de ‘Point mutations’ -> ‘% Mutated’. Observați că cancerele de tiroidă și de piele (de exemplu, melanomul) sunt de departe cele mai constant mutate la nivelul locusului genei BRAF (rețineți că NS înseamnă nespecificat). Un subset de eșantioane prezintă, de asemenea, creșteri ale variației numărului de copii (CNV) și o expresie crescută. În general, anumite gene cu mutații predominante tind să fie asociate cu cancere de anumite origini. Cu toate acestea, există multe excepții de la această afirmație și unele gene (de ex, TP53) sunt mutante pe scară largă în multe tipuri diferite de cancer.

Cenzorul genelor canceroase

Cenzorul genelor canceroase (CGC) este un efort continuu de catalogare a acelor gene pentru care mutațiile (somatice sau germinale) au fost implicate în mod cauzal în cancer. Recensământul și analiza inițială au fost publicate în Nature Reviews Cancer de Futreal et al. 2004, dar continuă să primească actualizări regulate. CGC este considerat pe scară largă drept o listă definitivă a genelor cancerigene (supresoare tumorale și oncogene). Navigați către Cancer Gene Census (Recensământul genelor cancerului) din meniul derulant „Projects” (Proiecte) disponibil pe orice pagină COSMIC. Această pagină este împărțită în trei secțiuni principale: Cancer Gene Census (Recensământul genelor canceroase), Breakdown (Defalcare) și Abbreviations (Abrevieri). În prima secțiune, este afișat un tabel simplu cu toate genele Cancer Gene Census.

Pentru a ilustra, să examinăm ABL1 (a treia genă din tabel). Primele patru coloane oferă numele descriptiv al genei, linkuri către paginile sale COSMIC și Entrez gene și regiunea genomică cu linkuri către vizualizările COSMIC și Ensembl Browser. Alte coloane ne spun că ABL1 este localizată pe banda cromozomială 9q34.1, despre care se știe că este mutantă somatic în LMC, LAL și T-ALL. Acesta acționează ca o oncogenă și ca partener de fuziune genetică. De fapt, ABL1 este o parte din probabil cea mai cunoscută fuziune canceroasă, BCR-ABL, produsul rearanjamentului cromozomului Philadelphia. Această fuziune definește și determină aproape toate cazurile de LMC, iar descoperirea sa a condus la unul dintre cele mai de succes exemple de terapie țintită (Imatinib). Pentru a afla mai multe despre rolul ABL1 în cancer, selectați pictograma „Semnul distinctiv al recensământului”. Un „Hallmark” este o referință la lucrarea fundamentală a lui Hanahan și Weinberg (2000), actualizată în 2011, în care aceștia au propus că toate cancerele au în comun șase (acum zece) trăsături comune (hallmarks) care explică transformarea celulelor normale în celule canceroase maligne. Curatorii Cancer Gene Census au încercat să atribuie fiecare genă canceroasă din recensământ uneia sau mai multora dintre aceste „Hallmarks”. Graficul arată care dintre semnele distinctive sunt promovate (bare verzi) sau suprimate (bare albastre) de ABL1. În acest caz, se crede că ABL1 promovează semnalizarea proliferativă, modificarea energeticii celulare, instabilitatea genomului, angiogeneza, invazia și metastazarea și suprimă moartea celulară programată.

Nota: Va trebui să vă înregistrați la COSMIC pentru a descărca integral Cancer Gene Census. Ați putea apoi să încărcați acest fișier în R și să utilizați linia de comandă linux sau o altă abordare pentru a determina lista de TSG-uri și oncogene documentate în prezent în CGC.

.