加齢に伴うストレス反応の生理学的メカニズム
生理学的老化は、回復力の低下によりストレスに対する反応性を変化させる。4 老化プロセスの個人差は、日々の経験や大きな人生のストレス要因による消耗の蓄積と概念化でき、遺伝体質や素因となる初期の生活体験が相互に作用する。 急性ストレスに対する適応的な生理反応には、当初、SterlingとEyer5によってアロスタシスと呼ばれたプロセスがあり、このプロセスでは、認識され予測される需要に応じて内部環境を変化させます。 McEwen は、この定義を拡張して、ホメオスタシスを維持する過程で変化するセットポイントという概念も含めるようにしました。 神経内分泌系、自律神経系、免疫系は、日常生活における課題への適応の仲介役であり、「変化を通じて安定を維持する」という意味のアロスタシスと呼ばれる。
急性ストレスは、視床下部-下垂体-副腎軸を介して神経内分泌機能に負の影響を与えることが知られている。 このフィードバックループが刺激されると、コルチゾールなどの糖質コルチコイドが慢性的なストレスの中でも持続的に分泌され、生体は高い覚醒感を持って活動することができるようになる。 ストレスに対するHPA反応は、哺乳類の基本的な適応機構である。適応的なストレス反応は生存に不可欠であるが、グルココルチコイドの持続的な上昇は、高血圧や同化プロセスの抑制、すなわち海馬の萎縮など深刻な健康リスクをもたらす可能性がある。 海馬の体積減少は、正常および病的な老化においてよく知られている。 海馬と内側側頭葉の機能障害は、後期うつ病や不安障害などのストレス関連障害に関与している6。 McEwen7は、循環カテコールアミンがアロスタシスのもう一つの重要な構成要素であり、グルココルチコイドの作用と覚醒に対して相乗効果や対立効果を持ちうることを示唆した。
ストレス関連の炎症は、不眠、後期うつ、不安、認知低下、アルツハイマー病と関連しているとされている。 加齢に伴い、サイトカインや急性期タンパク質などの炎症性メディエーターの血漿/血清レベルが2～4倍上昇することが知られている。 さらに、慢性炎症過程は、動脈硬化、インスリン抵抗性、糖尿病、メタボリックシンドロームなど、加齢に伴う様々な健康上の結果に関与していることが示唆されています。 さらに、加齢は、刺激に対するサイトカイン応答の調節障害と関連していることを示す証拠もいくつかあります。 この研究と一致して、炎症メディエーターは、高齢者コホートにおいて、他の既知の危険因子や併存疾患とは無関係に死亡率の強力な予測因子となっている。 例えば、一般に年齢とともに血中濃度が上昇する炎症性因子であるIL-6は、アルツハイマー病、骨粗鬆症、関節リウマチ、心血管疾患、およびある種の癌と関連しており、大規模な集団ベースの研究において一般障害および死亡率と前向きに関連している8, 9 抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-4（IL-4）およびインターロイキン-10（IL-10）は、実際に免疫系に保護的な役割を与え、死にゆくニューロンの貪食、β-アミロイドの処理、晩年の精神神経障害に関与しているミクログリアが関与している可能性があります。 これらのサイトカインは、炎症性ストレス反応に対する回復力を高める上で、特に重要であると考えられる。 しかし、老年期うつ病の有病率は、不眠症の患者、医療現場や長期療養中の患者において高くなる。 また、急性疾患、不眠症、死別、介護者のストレスなど、ストレスを誘発する状況も、うつ病と関連している可能性がある。 加齢に伴うストレスや炎症のバイオマーカーを理解することは、後期高齢者の気分障害や認知障害に対する予防や治療介入の開発につながる。 この性差に重要な役割を果たす最も有力な候補は、性腺ステロイド、主にエストラジオールである。 エストロゲンレベルの変化は、更年期の気分障害10-12と明らかに関連しているようで、それまで感情障害のなかった女性の約10％に見られる。 14
思春期以降、閉経前の女性にみられるうつ病などの疾患の割合が高い理由として、ネガティブなストレスとなる人生の出来事やトラウマが、月経周期のエストラジオールの高い時期に発生すると、より大きな影響や意味を持つという仮説も考えられる。 エストロゲンがストレスの多いライフイベントの影響に対してある種の脆弱な女性を感作するのであれば、特に遺伝的脆弱性を考慮すると、その女性はこれらの障害を発症するリスクが高いといえるかもしれない。 しかし、閉経後は循環エストロゲンの濃度が低くなるため、このような状況は変化すると予想されます。 性腺ステロイドのストレス関連指標に関する動物実験の結果から、エストラジオールはHPA活性18、19、プロラクチン分泌20、CRH遺伝子発現21によって測定されるストレス反応性を高める可能性があることが示唆された。 エストラジオールは、古典的条件付けにおけるストレス関連の差異における有意な性差も調節するようで、ストレスは古典的条件付けを雄で増強するが、雌では損なわれる22
興味深いことに、認知に対するエストロゲン効果は、コルチゾールなどのストレスホルモンと相互に作用する可能性がある。 コルチゾールは古典的なストレスホルモンであり、心理的、心理社会的ストレスに反応して確実に上昇する。 加齢に伴うコルチゾールレベルの上昇は、心理社会的ストレスの増加、認知能力の低下、海馬など脳の記憶関連構造の萎縮と関連している24。 ストレスホルモンの上昇は、正常な加齢におけるエストラジオールの認知能力への有益な効果を無効にし、神経細胞の完全性と脳の健康の維持に重要であることが知られているペプチド、すなわちIGF-1とAβ40/42の比率のレベルと比率に悪影響を及ぼす可能性がある。 加齢に伴う正常または過剰な心理的ストレスがエストラジオールの状態と相互作用して認知機能に悪影響を及ぼすかどうかは不明であるが、最近の実験的研究により、ストレスホルモンと性ステロイドの作用の間に直接的な相互作用があることが示唆されている25。 急性心理社会的ストレスに直面した場合、閉経後女性における外因性エストラジオールの効果は、気分と認知の両方に悪影響を及ぼす可能性がある26, 27；しかし、慢性ストレスや気分障害との相互作用は、あまり明確にされていない28。心理社会的ストレスやコルチゾール上昇が、認知能力や気分調節に必要な脳回路に及ぼす影響については、まだ明確に定義されていない。 正常および病的加齢において、内因性コルチコステロイドレベルの違いがエストラジオールの脳活動や認知能力への影響をどのように変化させるかを理解するには、生活ストレス、合併症、エストラジオールの脳機能への影響の相互作用を理解するだけでなく、さらなる研究が必要であろう
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