Sanfilippo begon te werken in het notenbedrijf van zijn vader, John B. Sanfilippo & Son, Inc. (“JBSS”), toen hij negen jaar oud was. In 1963, na de dood van zijn vader, toen de jaaromzet van het bedrijf slechts 383.000 dollar bedroeg, nam hij de dagelijkse leiding op zich. In de daaropvolgende decennia bouwde Sanfilippo het bedrijf uit tot eerst een regionale en vervolgens een nationale grote notenleverancier, die zowel merk- als huismerknoten en aanverwante producten verkocht aan voornamelijk supermarkten, grootwinkelbedrijven, convenience stores en foodservicebedrijven.
De inspanningen van Sanfilippo waren vooral gericht op het mechanisch doppen en verwerken van een verscheidenheid aan noten. Hij leidde de engineering van en het ontwerp en de installatie van de delfabrieken van het bedrijf in de Verenigde Staten (pecannoten in Texas, amandelen en walnoten in Californië, pinda’s in het zuidwesten van de VS), evenals de laatste verwerkingsfaciliteit in Elgin, Illinois, een faciliteit van een miljoen vierkante meter die voor 48 miljoen dollar van Panasonic werd overgenomen en in 2007 werd geopend.
In 1991 leidde Sanfilippo het bedrijf naar een notering aan de Nasdaq met toen een jaaromzet van $ 151 miljoen.
Sanfilippo maakte in de loop van de decennia gebruik van strategische overnames om het bedrijf te laten groeien en uit te breiden. In 1995 kochten Sanfilippo en JBSS het notenmerk Fisher van Procter & Gamble, dat later het best verkochte notenmerk in de Verenigde Staten werd.
In 2006, na 24 jaar als President en Chief Executive Officer van het bedrijf te hebben gediend, trok Sanfilippo zich terug uit de actieve leiding van het bedrijf en werd opgevolgd door zijn zoon Jeffrey Sanfilippo.