Sanfilippo začal pracovat v otcově firmě John B. Sanfilippo & Son, Inc. („JBSS“), když mu bylo devět let. V roce 1963 po smrti svého otce, kdy roční obrat společnosti činil pouhých 383 000 USD, převzal každodenní řízení. V průběhu následujících desetiletí Sanfilippo vybudoval z podniku nejprve regionálního a poté celostátního významného dodavatele ořechů, který prodával značkové i privátní ořechy a související produkty především supermarketům, obchodům s hromadným zbožím, prodejnám se smíšeným zbožím a poskytovatelům stravovacích služeb.
Hlavní náplní Sanfilippovy činnosti bylo mechanické loupání a zpracování různých druhů ořechů. Vedl projektování, návrh a instalaci zařízení společnosti na loupání ořechů po celých Spojených státech (pekanové ořechy v Texasu, mandle a vlašské ořechy v Kalifornii, arašídy na jihozápadě USA), jakož i finální zpracovatelské zařízení v Elginu ve státě Illinois, zařízení o rozloze jednoho milionu čtverečních metrů, které bylo zakoupeno od společnosti Panasonic za 48 milionů dolarů a otevřeno v roce 2007.
V roce 1991 vedl Sanfilippo společnost ke vstupu na burzu Nasdaq s tehdejšími ročními tržbami ve výši 151 milionů dolarů.
Sanfilippo v průběhu desetiletí využíval strategické akvizice k růstu a rozšiřování podniku. V roce 1995 Sanfilippo a JBSS získali od společnosti Procter & Gamble značku ořechů Fisher, která se později stala nejprodávanější značkou ořechů podle receptury ve Spojených státech.
V roce 2006, po 24 letech působení ve funkci prezidenta a generálního ředitele společnosti, Sanfilippo odešel z aktivního řízení podniku a jeho nástupcem se stal jeho syn Jeffrey Sanfilippo.