Sanfilippo a început să lucreze la afacerea de nuci a tatălui său, John B. Sanfilippo & Son, Inc. („JBSS”), când avea nouă ani. În 1963, la moartea tatălui său, când vânzările anuale ale companiei se ridicau la doar 383.000 de dolari, a preluat controlul de zi cu zi. În deceniile care au urmat, Sanfilippo a transformat afacerea într-un important furnizor regional și apoi național de nuci, vânzând nuci și produse conexe, atât de marcă proprie, cât și de marcă de firmă, în principal către supermarketuri, comercianți în masă, magazine de proximitate și furnizori de servicii alimentare.
Un obiectiv principal al eforturilor lui Sanfilippo a fost decojirea și prelucrarea mecanică a unei varietăți de nuci. El a condus ingineria, precum și proiectarea și instalarea instalațiilor de decojire ale companiei din Statele Unite (nuci pecan în Texas, migdale și nuci în California, arahide în sud-vestul SUA), precum și a instalației de prelucrare finală din Elgin, Illinois, o instalație de un milion de metri pătrați achiziționată de la Panasonic pentru 48 de milioane de dolari și deschisă în 2007.
În 1991, Sanfilippo a condus compania pentru a deveni listată la Nasdaq, cu venituri anuale de 151 de milioane de dolari la acea vreme.
Sanfilippo a utilizat achiziții strategice de-a lungul deceniilor pentru a crește și a extinde afacerea. În 1995, Sanfilippo și JBSS au achiziționat marca de nuci Fisher de la Procter & Gamble, care a devenit ulterior cea mai bine vândută marcă de rețete de nuci din Statele Unite.
În 2006, după ce a ocupat funcția de președinte și director executiv al companiei timp de 24 de ani, Sanfilippo s-a retras din conducerea activă a afacerii și a fost succedat de fiul său Jeffrey Sanfilippo.