Sanfilippo började arbeta i sin fars nötföretag, John B. Sanfilippo & Son, Inc. (”JBSS”), när han var nio år gammal. År 1963, vid faderns död, när företagets årliga försäljning bara var 383 000 dollar, tog han över den dagliga ledningen. Under de följande decennierna byggde Sanfilippo upp företaget till en först regional och sedan nationell stor nötleverantör som sålde både märkesnötter och nötter under eget varumärke och relaterade produkter till i första hand stormarknader, stormarknadsföretag, snabbköp och leverantörer av livsmedelstjänster.
En av Sanfilippos huvudinriktningar var den mekaniska skalningen och bearbetningen av en mängd olika typer av nötter. Han ledde projekteringen, utformningen och installationen av företagets skalningsanläggningar i hela USA (pekannötter i Texas, mandlar och valnötter i Kalifornien, jordnötter i sydvästra USA) samt den slutliga bearbetningsanläggningen i Elgin, Illinois, en anläggning på en miljon kvadratmeter som förvärvades från Panasonic för 48 miljoner dollar och öppnades 2007.
I 1991 ledde Sanfilippo företaget till att bli noterat på Nasdaq med dåvarande årliga intäkter på 151 miljoner dollar.
Sanfilippo utnyttjade strategiska förvärv under årtiondena för att växa och expandera verksamheten. År 1995 förvärvade Sanfilippo och JBSS varumärket Fisher-nötter från Procter & Gamble, som senare blev det mest sålda varumärket för receptbelagda nötter i USA.
2006, efter att ha tjänstgjort som ordförande och verkställande direktör för företaget i 24 år, drog sig Sanfilippo tillbaka från den aktiva ledningen av företaget och efterträddes av sin son Jeffrey Sanfilippo.