Sanfilippo começou a trabalhar no negócio de nozes do seu pai, John B. Sanfilippo & Son, Inc.(“JBSS”), quando ele tinha nove anos de idade. Em 1963, quando seu pai morreu, quando as vendas anuais da empresa eram de apenas 383.000 dólares, ele assumiu o controle do dia a dia. Nas décadas seguintes, a Sanfilippo transformou o negócio primeiro num fornecedor regional e depois nacional de castanhas, vendendo castanhas de marca e de marca própria e produtos relacionados, principalmente a supermercados, comerciantes de massa, lojas de conveniência e fornecedores de serviços alimentares.
Um dos principais focos dos esforços da Sanfilippo era o descasque mecânico e o processamento de uma variedade de castanhas. Ele liderou a engenharia e o projeto e instalação das instalações de descasque da empresa nos Estados Unidos (nozes pecans no Texas, amêndoas e nozes na Califórnia, amendoins no sudoeste dos Estados Unidos), bem como a instalação de processamento final em Elgin, Illinois, uma instalação de um milhão de pés quadrados adquirida da Panasonic por $48 milhões e inaugurada em 2007.
Em 1991 a Sanfilippo liderou a empresa ao tornar-se listada na Nasdaq com então receitas anuais de $151 milhões.
Sanfilippo utilizou aquisições estratégicas ao longo das décadas para crescer e expandir o negócio. Em 1995, Sanfilippo e JBSS adquiriram a marca Fisher nut da Procter & Gamble, que mais tarde se tornou a marca mais vendida nos Estados Unidos.
Em 2006, depois de servir como presidente e diretor executivo da empresa por 24 anos, Sanfilippo se aposentou da gestão ativa do negócio e foi sucedido por seu filho Jeffrey Sanfilippo.