Sanfilippo comenzó a trabajar en el negocio de frutos secos de su padre, John B. Sanfilippo &Son, Inc. («JBSS»), cuando tenía nueve años. En 1963, tras la muerte de su padre, cuando las ventas anuales de la empresa eran de sólo 383.000 dólares, asumió el control diario. A lo largo de las décadas siguientes, Sanfilippo convirtió el negocio en un importante proveedor de frutos secos, primero a nivel regional y después a nivel nacional, vendiendo frutos secos de marca y de marca blanca y productos relacionados, principalmente a supermercados, grandes superficies, tiendas de conveniencia y proveedores de servicios de alimentación.
El objetivo principal de los esfuerzos de Sanfilippo era el descascarillado mecánico y el procesamiento de una variedad de frutos secos. Dirigió la ingeniería, el diseño y la instalación de las instalaciones de descascarillado de la empresa en todo Estados Unidos (pacanas en Texas, almendras y nueces en California, cacahuetes en el suroeste de Estados Unidos), así como la instalación de procesamiento final en Elgin, Illinois, una instalación de un millón de pies cuadrados adquirida a Panasonic por 48 millones de dólares e inaugurada en 2007.
En 1991 Sanfilippo llevó a la empresa a cotizar en el Nasdaq con unos ingresos anuales de entonces de 151 millones de dólares.
Sanfilippo utilizó adquisiciones estratégicas a lo largo de las décadas para crecer y ampliar el negocio. En 1995, Sanfilippo y JBSS adquirieron la marca de frutos secos Fisher de Procter &Gamble, que más tarde se convirtió en la marca de frutos secos de receta más vendida en Estados Unidos.
En 2006, después de ser presidente y director ejecutivo de la empresa durante 24 años, Sanfilippo se retiró de la gestión activa del negocio y le sucedió su hijo Jeffrey Sanfilippo.