For the first time in decades, naukowcy mogą mieć nowy sposób na podrasowanie sygnałów mózgowych w celu leczenia psychozy i innych objawów schizofrenii. Wyniki badań klinicznych z udziałem 245 osób wskazują, że związek o nazwie SEP-363856, który wydaje się działać na receptory neuronowe zaangażowane w sygnalizację dopaminy, może zająć się szerszym zakresem objawów schizofrenii niż obecnie dostępne leki – i to z mniejszą liczbą skutków ubocznych.
„Jeśli te wyniki się potwierdzą, będzie to wielka, wielka wiadomość” – mówi Jeffrey Lieberman, psychiatra z Uniwersytetu Columbia. Twórca leku, Sunovion Pharmaceuticals Inc, zidentyfikował go poprzez niezwykły proces przesiewowy, nie kierując się obwodami mózgowymi i receptorami, które są już powiązane z chorobą, mówi Lieberman. „To było duże ryzyko z ich strony. To badanie sugeruje, że może się to opłacić.”
Biologiczne podstawy schizofrenii pozostają zagadką, ale badacze powiązali halucynacje i urojenia pacjentów z nadmiarem chemicznego posłańca dopaminy. Aby zahamować sygnalizację dopaminy, istniejące leki przeciwpsychotyczne wiążą się z rodzajem receptora dopaminy na neuronach zwanego D2. Leki te pomagają kontrolować nieprawidłowe postrzeganie i myśli – „pozytywne” objawy schizofrenii. Niewiele jednak pomagają w zwalczaniu zaburzeń poznawczych lub objawów „negatywnych”, takich jak brak motywacji, stłumione emocje i wycofanie społeczne. „Te negatywne objawy są często najbardziej niszczycielskie” – mówi Diana Perkins, psychiatra z Uniwersytetu Karoliny Północnej w Chapel Hill. „Osoba może stać się, w najbardziej skrajnych przypadkach, podobna do robota.”
Pierwsza generacja leków przeciwpsychotycznych, która pojawiła się w latach 50-tych, czasami faktycznie pogarszała te negatywne objawy, mówi Perkins. A tłumienie sygnalizacji dopaminowej może prowadzić do skutków ubocznych, w tym drżenia i innych ruchów mimowolnych. Druga generacja leków ukierunkowanych na D2 zmniejszyła ryzyko niektórych z tych skutków ubocznych, ale wiele z nich powoduje przyrost masy ciała i inne problemy metaboliczne.
Sunovion rozpoczął poszukiwania leków, chcąc uniknąć receptorów D2. „To było trochę podejście antitarget”, mówi Kenneth Koblan, dyrektor naukowy firmy. „Jeśli działał przez system D2, nie chcieliśmy na nim pracować”. Badacze oparli się na metodzie przesiewania leków, opracowanej przez PsychoGenics Inc, która wykorzystywała sztuczną inteligencję do analizowania zachowania myszy wystawionych na działanie setek związków kandydujących. Badacze szukali związku, który naśladowałby działanie leków ukierunkowanych na D2. Jeden etap badań obejmował próbę odwrócenia skutków fencyklidyny, lepiej znanej jako PCP, która powoduje nadpobudliwość i inne zachowania podobne do schizofrenii.
SEP-363856 wzrósł na szczyt sterty. Ten związek nie dotknął receptorów D2, naukowcy odkryli, ale aktywował dwa inne rodzaje receptorów neuronowych – TAAR1 i 5-HT1A – które pomagają regulować syntezę i uwalnianie dopaminy. Mechanizmy działania leku nie są w pełni jasne, ale badacze podejrzewają, że trafili na nowy sposób podrasowania sygnalizacji dopaminy.
Badania kliniczne testowały efekty SEP-363856 u ludzi, którzy byli jeszcze we wczesnym stadium schizofrenii – nikt nie był hospitalizowany z powodu ostrych objawów psychotycznych więcej niż dwa razy. Podczas zaostrzenia tych objawów, uczestnicy, w wieku od 18 do 40 lat, spędzili 4 tygodnie w szpitalu przyjmując albo SEP-363856 albo identycznie wyglądającą tabletkę placebo raz dziennie. Następnie klinicyści oceniali szeroki zestaw objawów schizofrenii za pomocą miary zwanej Skalą Syndromu Pozytywnego i Negatywnego (PANSS), która daje punkty od 30 do 210, przy czym wyższy wynik oznacza gorsze objawy. Po 4 tygodniach średni wynik w grupie otrzymującej lek spadł o 17,2 punktu, w porównaniu do 9,7 punktu w grupie placebo, donoszą badacze na łamach The New England Journal of Medicine.
„To wspaniała wiadomość”, mówi Romina Mizrahi, psychiatra z Uniwersytetu w Toronto. Badanie nie porównywało bezpośrednio SEP-363856 z innymi lekami, ale zauważa, że redukcja wyników w skali PANSS jest podobna do wyników niektórych badań obecnie zatwierdzonych leków przeciwpsychotycznych.
Grupa przyjmująca SEP-363856 miała również większy spadek niż grupa placebo w innej skali, jednej przeznaczonej do pomiaru negatywnych objawów, takich jak brak przyjemności i motywacji. Chociaż badanie nie było statystycznie zaprojektowane, aby wyciągnąć wnioski przy użyciu tego drugorzędnego środka, to wczesne wskazanie „to wielka sprawa, i to potencjalnie zmienia grę”, mówi Perkins. „Jeśli zostanie ono potwierdzone… będzie to wiele znaczyło dla wielu pacjentów i ich rodzin.”
Stopy działań niepożądanych, w tym zaburzenia ruchu, nudności, pobudzenie i senność, były niskie w obu grupach. I chociaż długoterminowy wpływ SEP-363856 na metabolizm nie jest jasny, związek nie spowodował znacznego przyrostu masy ciała ani w 4-tygodniowej próbie, ani w 26-tygodniowym rozszerzeniu, które obejmowało 156 uczestników, z których wszyscy otrzymali eksperymentalny lek.
Sunovion nie jest jedyną firmą poszukującą pominięcia receptorów D2 w leczeniu schizofrenii. Karuna Therapeutics bada ksanomelinę, związek o innym celu neuronalnym, który firma Eli Lilly opracowała w latach 90-tych, a następnie porzuciła po stwierdzeniu, że wielu pacjentów doświadczyło efektów ubocznych, takich jak nudności i zawroty głowy. (Karuna ma na celu zmniejszenie tych efektów poprzez połączenie ksanomeliny z innym lekiem). Firma ogłosiła pozytywne wyniki badania obejmującego 182 pacjentów w zeszłym roku.
We wrześniu 2019 r., Sunovion rozpoczął większą, fazę III badania, która obejmie ponad 1000 osób, zaprojektowaną w celu udowodnienia skuteczności leku i zdobycia zatwierdzenia regulacyjnego. Koblan mówi, że nie może oszacować, kiedy ta próba może przynieść wyniki, powołując się na COVID-19. „Byłbym spokojny, odpowiadając na to pytanie, gdybyśmy nie byli w środku pandemii”, mówi.