Úvod do COSMIC

COSMIC, Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, který provozuje Wellcome Trust Sanger Institute, je jedním z největších a nejobsáhlejších zdrojů pro zkoumání vlivu somatických mutací na lidskou rakovinu. Je výsledkem rozsáhlého úsilí odborníků o kurátorství dat a představuje údaje z tisíců publikací a mnoha důležitých rozsáhlých souborů dat z oblasti genomiky nádorových onemocnění. COSMIC funguje jako hlavní portál pro nejméně čtyři důležité projekty nebo zdroje: COSMIC – Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, Cancer Gene Census, Cell Lines Project a COSMIC-3D. Akademičtí uživatelé mohou data používat a stahovat (po registraci) zdarma, pokud je nebudou dále šířit a budou souhlasit s licenčními podmínkami. Ziskoví uživatelé musí za stažení COSMICu zaplatit poplatek. Tyto zdroje poskytují přístup k velmi bohatému souboru dat, vizualizací a interpretací pro pochopení nádorových mutací a nádorových genů.

Databáze COSMIC

Pro prohlížení databáze COSMIC můžete jednoduše přejít na hlavní stránku a ve vyhledávacím poli vyhledat gen, typ rakoviny, mutaci atd. Pro ilustraci prozkoumáme výsledky pro jeden gen. Do vyhledávacího rozhraní zadejte BRAF a stiskněte enter. V době psaní tohoto článku tento vyhledávací výraz vrátil výsledky pro 1 gen, 826 mutací, 49 nádorů, 226 vzorků, 1575 citací na Pubmedu a 0 studií (viz záložky s výsledky). Všimněte si, že COSMIC obsahuje výsledky pro téměř 300 000 testovaných vzorků a více než 50 000 mutací v BRAF.

Pokud vybereme výsledek BRAF, COSMIC vrátí podrobnou stránku, která obsahuje: shrnutí genů, odkazy na další zdroje COSMIC (např. Census geny, Hallmark geny atd.), externí odkazy, rezistenci k lékům, distribuci tkání, zobrazení v prohlížeči genomu, distribuci mutací, varianty a reference. Podíváme se na několik z těchto sekcí. Nejprve se podíváme na sekci Přehled. Podél horní části této sekce se nachází několik užitečných ikon. Ikona „Census gene“ nám říká, že BRAF je známým nádorovým genem podle soupisu genů (viz níže). Další tři ikony nám říkají, že se jedná také o „Expert curated gene“, že experimenty s myší inserční mutagenezí podporují, že BRAF je rakovinný gen, a nakonec, že BRAF je „Cancer Hallmark“ gen. Za těmito ikonami je mnoho dalších podrobností o genu BRAF, včetně souřadnic, synonym, odkazu na COSMIC-3D (viz níže) a dalších.

Dále prozkoumáme zobrazení genu. Histogram frekvence mutací (záměn) ukazuje velmi dramatický „hotspot“ mutací na pozici 600 (např. p.V600E). Chcete-li si prohlédnout podrobnosti, najeďte myší na tuto část histogramu. Jedná se o velmi dobře známou řídící mutaci u mnoha typů rakoviny.

Nakonec přejděte na část „Rozdělení v tkáních“. Seřaďte tabulku podle ‚Bodových mutací‘ -> ‚% mutovaných‘. Všimněte si, že rakoviny štítné žlázy a kůže (např. melanom) jsou zdaleka nejdůsledněji mutovány v lokusu genu BRAF (všimněte si, že NS znamená neuvedeno). Podskupina vzorků také vykazuje zisky z variací počtu kopií (CNV) a zvýšenou expresi. Obecně mají určité převážně mutované geny tendenci být spojovány s rakovinou určitého původu. Z tohoto tvrzení však existuje mnoho výjimek a některé geny (např, TP53) jsou široce mutovány u mnoha různých typů rakoviny.

Seznam nádorových genů

Seznam nádorových genů (CGC) je pokračující snaha o katalogizaci těch genů, jejichž mutace (somatické nebo zárodečné) byly v příčinné souvislosti s rakovinou. Původní soupis a analýzu publikovali Futreal et al. v časopise Nature Reviews Cancer v roce 2004, ale nadále je pravidelně aktualizován. CGC je všeobecně považován za definitivní seznam nádorových genů (nádorových supresorů a onkogenů). Přejděte na Cancer Gene Census z rozbalovací nabídky „Projects“ (Projekty), která je k dispozici na kterékoli stránce COSMIC. Tato stránka je rozdělena do tří hlavních oddílů: Cancer Gene Census, Breakdown a Abbreviations. V prvním oddíle je zobrazena jednoduchá tabulka všech genů Cancer Gene Census

Pro ilustraci prozkoumejme ABL1 (třetí gen v tabulce). První čtyři sloupce poskytují popisný název genu, odkazy na jeho stránky COSMIC a Entrez gene a genomickou oblast s odkazy na zobrazení COSMIC a Ensembl Browser. Další sloupce nám říkají, že ABL1 se nachází na chromozomu 9q34.1, o kterém je známo, že je somaticky mutovaný u CML, ALL a T-ALL. Působí jako onkogen a jako partner genové fúze. Ve skutečnosti je ABL1 jednou ze součástí snad nejznámější nádorové fúze, BCR-ABL, produktu přestavby filadelfského chromozomu. Tato fúze definuje a řídí téměř všechny případy CML a její objevení vedlo k jednomu z nejúspěšnějších příkladů cílené léčby (Imatinib). Chcete-li se dozvědět více o roli ABL1 v rakovině, vyberte ikonu „Census Hallmark“. Označení „Hallmark“ je odkazem na zásadní práci Hanahana a Weinberga (2000), aktualizovanou v roce 2011, v níž navrhli, že všechny druhy rakoviny mají šest (nyní deset) společných znaků (hallmarks), které vysvětlují přeměnu normálních buněk v maligní nádorové buňky. Kurátoři Cancer Gene Census se pokusili přiřadit každý nádorový gen v soupisu k jednomu nebo více z těchto Hallmarks. Graf ukazuje, které znaky jsou podporovány (zelené sloupce) nebo potlačovány (modré sloupce) genem ABL1. V tomto případě se předpokládá, že ABL1 podporuje proliferační signalizaci, změnu buněčné energetiky, nestabilitu genomu, angiogenezi, invazi a metastazování a potlačuje programovanou buněčnou smrt.

Poznámka: Chcete-li si stáhnout kompletní Cancer Gene Census, musíte se zaregistrovat v COSMIC. Tento soubor pak můžete načíst v R a pomocí linuxového příkazového řádku nebo nějakého jiného přístupu určit seznam TSG a onkogenů, které jsou v současné době zdokumentovány v CGC.

.