For første gang i årtier, har forskerne måske en ny måde at justere hjernesignalerne på for at behandle psykose og andre symptomer på skizofreni. Resultaterne fra et klinisk forsøg med 245 personer tyder på, at et stof kaldet SEP-363856, som synes at virke på neurale receptorer, der er involveret i dopaminsignalering, kan behandle en bredere vifte af skizofrenisymptomer end de nuværende tilgængelige lægemidler gør – og med færre bivirkninger.
“Hvis disse resultater bekræftes, vil det være en stor, stor nyhed,” siger Jeffrey Lieberman, psykiater ved Columbia University. Lægemidlets udvikler, Sunovion Pharmaceuticals Inc. identificerede det gennem en usædvanlig screeningsproces, der ikke blev styret af de hjernekredsløb og receptorer, der allerede er involveret i sygdommen, siger Lieberman. “Det var en stor satsning fra deres side. Denne undersøgelse tyder på, at det kan betale sig.”
Det biologiske grundlag for skizofreni er stadig et puslespil, men forskere har knyttet patienternes hallucinationer og vrangforestillinger til et overskud af det kemiske budskab dopamin. For at hæmme dopaminsignaleringen binder de eksisterende antipsykotiske lægemidler sig til en type dopaminreceptor på neuroner kaldet D2. Disse lægemidler hjælper med at kontrollere unormale opfattelser og tanker – de “positive” symptomer på skizofreni. Men de gør ikke meget for at afhjælpe hverken kognitive forringelser eller de “negative” symptomer, herunder manglende motivation, afstumpede følelser og social tilbagetrækning. “De negative symptomer er ofte de mest ødelæggende”, siger Diana Perkins, der er psykiater ved University of North Carolina, Chapel Hill. “En person kan i yderste konsekvens blive robotagtig.”
Den første generation af antipsykotiske lægemidler, der kom frem i 1950’erne, forværrede nogle gange faktisk disse negative symptomer, siger Perkins. Og en neddæmpning af dopaminsignaleringen kan føre til bivirkninger, herunder rystelser og andre ufrivillige bevægelser. En anden generation af D2-målrettede lægemidler har reduceret risikoen for nogle af disse bivirkninger, men mange af dem forårsager vægtøgning og andre metaboliske problemer.
Sunovion startede sin søgning efter lægemidler med ønsket om at undgå D2-receptorer. “Det var lidt af en antitarget-tilgang”, siger Kenneth Koblan, virksomhedens videnskabelige direktør. “Hvis der blev arbejdet gennem D2-systemet, ønskede vi ikke at arbejde på det.” Forskerne stolede på en lægemiddel-screeningmetode, udviklet af PsychoGenics Inc. som brugte kunstig intelligens til at analysere adfærden hos mus, der blev udsat for hundredvis af kandidatforbindelser. Forskerne ledte efter en forbindelse, der efterlignede virkningerne af D2-målrettede lægemidler. I en fase af testen forsøgte man at vende virkningerne af phencyclidin, bedre kendt som PCP, der forårsager hyperaktivitet og anden skizofrenilignende adfærd.
SEP-363856 steg til tops i bunken. Dette stof rørte ikke D2-receptorer, fandt forskerne, men det aktiverede to andre typer neurale receptorer – kendt som TAAR1 og 5-HT1A – som hjælper med at regulere syntesen og frigivelsen af dopamin. Lægemidlets mekanismer er ikke helt klare, men forskerne formoder, at de har fundet en ny måde at justere dopaminsignaleringen på.
Det kliniske forsøg testede SEP-363856’s virkninger på personer, der stadig var tidligt i skizofreniforløbet – ingen havde været indlagt på hospitalet for akutte psykotiske symptomer mere end to gange. Under en opblussen af disse symptomer tilbragte deltagerne, som var mellem 18 og 40 år gamle, 4 uger på hospitalet og tog enten SEP-363856 eller en identisk udseende placebo-pille en gang om dagen. Klinikere evaluerede derefter et bredt sæt af skizofrenisymptomer ved hjælp af et mål kaldet Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), som giver scorer fra 30 til 210, hvor en højere score repræsenterer værre symptomer. I gennemsnit scorede deltagerne omkring 100, da de indledte undersøgelsen; efter 4 uger var den gennemsnitlige score i lægemiddelgruppen faldet med 17,2 point mod 9,7 i placebogruppen, rapporterer forskerne i dag i The New England Journal of Medicine.
“Det er gode nyheder,” siger Romina Mizrahi, psykiater ved University of Toronto. Forsøget sammenlignede ikke direkte SEP-363856 med andre lægemidler, men hun bemærker, at reduktionen i PANSS-scorerne svarer til resultaterne fra nogle forsøg med nu godkendte antipsykotiske lægemidler.
Gruppen, der tog SEP-363856, havde også et større fald end placebogruppen på en anden skala, en skala, der skal måle negative symptomer som manglende glæde og motivation. Selv om undersøgelsen ikke var statistisk designet til at drage konklusioner ved hjælp af denne sekundære måling, er denne tidlige indikation “en stor ting, og det er potentielt en game changer,” siger Perkins. “Hvis det bliver bekræftet … vil det betyde meget for mange patienter og deres familier.”
Raten af bivirkninger, herunder bevægelsesforstyrrelser, kvalme, uro og døsighed, var lav i begge grupper. Og selv om SEP-363856’s langsigtede virkninger på metabolismen ikke er klare, forårsagede stoffet ikke større vægtøgning i hverken 4-ugersforsøget eller en 26-ugers forlængelse, der omfattede 156 af deltagerne, som alle fik det eksperimentelle lægemiddel.
Sunovion er ikke det eneste selskab, der søger at omgå D2-receptorer til behandling af skizofreni. Karuna Therapeutics undersøger xanomeline, et stof med et andet neuralt mål, som Eli Lilly udviklede i 1990’erne og senere opgav efter at have fundet ud af, at mange patienter oplevede bivirkninger, herunder kvalme og svimmelhed. (Karuna forsøger at reducere disse virkninger ved at kombinere xanomeline med et andet lægemiddel). Virksomheden annoncerede sidste år positive resultater fra en undersøgelse med 182 patienter.
I september 2019 lancerede Sunovion et større fase III-forsøg, der vil omfatte mere end 1000 personer, og som har til formål at bevise lægemidlets effektivitet og opnå myndighedsgodkendelse. Koblan siger, at han ikke kan vurdere, hvornår forsøget kan give resultater, med henvisning til COVID-19. “Jeg ville være meget tryg ved at svare på det spørgsmål, hvis vi ikke var midt i en pandemi,” siger han.