Sanfilippo begann im Alter von neun Jahren im Nussgeschäft seines Vaters, John B. Sanfilippo & Son, Inc.(„JBSS“), zu arbeiten. Nach dem Tod seines Vaters im Jahr 1963, als der Jahresumsatz des Unternehmens nur 383.000 Dollar betrug, übernahm er die Leitung des Unternehmens. In den folgenden Jahrzehnten baute Sanfilippo das Unternehmen zunächst zu einem regionalen und dann zu einem landesweit bedeutenden Nusslieferanten aus, der sowohl Marken- als auch Eigenmarken-Nüsse und verwandte Produkte vor allem an Supermärkte, Großhändler, Convenience-Stores und Foodservice-Anbieter verkaufte.
Ein Schwerpunkt von Sanfilippos Bemühungen lag auf der mechanischen Schälung und Verarbeitung einer Vielzahl von Nüssen. Er leitete die Planung, den Entwurf und die Installation der Schälanlagen des Unternehmens in den gesamten Vereinigten Staaten (Pekannüsse in Texas, Mandeln und Walnüsse in Kalifornien, Erdnüsse im Südwesten der USA) sowie die letzte Verarbeitungsanlage in Elgin, Illinois, eine 1 Million Quadratmeter große Anlage, die von Panasonic für 48 Millionen Dollar erworben und 2007 eröffnet wurde.
Im Jahr 1991 führte Sanfilippo das Unternehmen zur Notierung an der Nasdaq mit einem Jahresumsatz von damals 151 Millionen Dollar.
Sanfilippo nutzte im Laufe der Jahrzehnte strategische Übernahmen, um das Unternehmen zu vergrößern und auszubauen. Im Jahr 1995 erwarben Sanfilippo und JBSS die Nussmarke Fisher von Procter & Gamble, die später zur meistverkauften Rezeptnussmarke in den Vereinigten Staaten wurde.
Im Jahr 2006 zog sich Sanfilippo nach 24 Jahren als Präsident und Chief Executive Officer des Unternehmens aus der aktiven Unternehmensführung zurück und wurde von seinem Sohn Jeffrey Sanfilippo abgelöst.