Sanfilippo aloitti työt isänsä pähkinäyrityksessä, John B. Sanfilippo & Son, Inc. (”JBSS”), ollessaan yhdeksänvuotias. Vuonna 1963 isänsä kuoltua, kun yrityksen vuosimyynti oli vain 383 000 dollaria, hän otti päivittäisen johtamisen hoitaakseen. Seuraavien vuosikymmenten aikana Sanfilippo rakensi yrityksestä ensin alueellisen ja sitten kansallisen merkittävän pähkinätoimittajan, joka myi pähkinöitä ja niihin liittyviä tuotteita sekä merkkituotteina että omilla tuotemerkeillään pääasiassa valintamyymälöihin, suurmyymälöihin, päivittäistavaramyymälöihin ja ruokapalvelun tarjoajille.
Sanfilippon pääpaino oli erilaisten pähkinöiden mekaanisessa kuorimisessa ja jalostuksessa. Hän johti yhtiön eri puolilla Yhdysvaltoja sijaitsevien kuorintalaitosten suunnittelua ja asennusta (pekaanipähkinät Teksasissa, mantelit ja saksanpähkinät Kaliforniassa, maapähkinät Lounais-Yhdysvalloissa) sekä lopullista jalostuslaitosta Elginissä, Illinoisin osavaltiossa, joka on miljoona neliöjalkaa käsittävä laitos, joka hankittiin Panasonicilta 48 miljoonalla dollarilla ja avattiin vuonna 2007.
Sanfilippo johti vuonna 1991 yrityksen listautumista Nasdaqiin silloisten 151 miljoonan dollarin vuositulojen myötä.
Sanfilippo hyödynsi strategisia yritysostoja vuosikymmenten aikana liiketoiminnan kasvattamiseksi ja laajentamiseksi. Vuonna 1995 Sanfilippo ja JBSS hankkivat Procter & Gamblelta Fisher-pähkinäbrändin, josta tuli myöhemmin myydyin reseptipähkinäbrändi Yhdysvalloissa.
Työskenneltyään yhtiön toimitusjohtajana ja toimitusjohtajana 24 vuotta Sanfilippo vetäytyi vuonna 2006 liiketoiminnan aktiivisesta johtamisesta, ja hänen seuraajakseen tuli hänen poikansa Jeffrey Sanfilippo.