Sanfilippo kilencéves korában kezdett el dolgozni apja dióipari vállalkozásában, a John B. Sanfilippo & Son, Inc. (“JBSS”) vállalatnál. Apja halálakor, 1963-ban, amikor a vállalat éves forgalma mindössze 383 000 dollár volt, átvette a napi irányítást. Az ezt követő évtizedek során Sanfilippo először regionális, majd országos jelentőségű diófélék szállítójává fejlesztette a vállalkozást, amely márkás és saját márkás dióféléket és kapcsolódó termékeket értékesített elsősorban szupermarketek, tömegáruházak, kisboltok és élelmiszer-szolgáltatók számára.
Sanfilippo erőfeszítéseinek középpontjában a különféle diófélék mechanikus héjazása és feldolgozása állt. Ő vezette a vállalat Egyesült Államok-szerte található héjhántoló létesítményeinek (pekándió Texasban, mandula és dió Kaliforniában, földimogyoró az USA délnyugati részén), valamint az Illinois állambeli Elginben található végső feldolgozó létesítménynek a tervezését, tervezését és telepítését (egy egymillió négyzetméteres létesítmény, amelyet a Panasonic-tól 48 millió dollárért vásároltak meg, és 2007-ben nyitottak meg).
1991-ben Sanfilippo vezetésével a vállalatot bevezették a Nasdaqra, akkor 151 millió dolláros éves bevétellel.
Sanfilippo az évtizedek során stratégiai felvásárlásokat használt fel az üzlet növekedéséhez és bővítéséhez. 1995-ben Sanfilippo és a JBSS megvásárolta a Procter & Gamble-től a Fisher dió márkát, amely később az Egyesült Államok legkelendőbb receptdió márkája lett.
2006-ban, miután 24 éven át a vállalat elnök-vezérigazgatója volt, Sanfilippo visszavonult a vállalat aktív vezetésétől, és a fia, Jeffrey Sanfilippo követte őt.