First the time in decades, 研究者は、精神病や統合失調症の他の症状を治療するために、脳の信号を微調整する新しい方法を手に入れたかもしれない。 245人の臨床試験の結果から、SEP-363856と呼ばれる化合物は、ドーパミンのシグナル伝達に関わる神経受容体に作用するようで、現在入手可能な薬剤よりも幅広い統合失調症の症状に対応し、副作用も少ない可能性が示唆されたのです。 この薬の開発元であるサノビオン・ファーマシューティカルズ社は、この病気にすでに関与している脳回路や受容体に誘導されない、変わったスクリーニングプロセスによってこの薬を特定したと、リーバーマン氏は言う。 「これは大きな賭けであった。 しかし、研究者たちは、患者の幻覚や妄想を化学伝達物質であるドーパミンの過剰発現と結びつけて考えてきた。 ドーパミンのシグナル伝達を阻害するために、既存の抗精神病薬はD2というニューロン上のドーパミン受容体の一種に結合する。 これらの薬剤は、統合失調症の「陽性」症状である異常な知覚や思考をコントロールするのに役立ちます。 しかし、認知障害や、意欲の欠如、感情の鈍麻、社会的引きこもりなどの「陰性」症状にはあまり効果がありません。 ノースカロライナ大学チャペルヒル校の精神科医であるダイアナ・パーキンス氏は、「これらの陰性症状はしばしば最も悲惨なものです」と言う。 「1950年代に登場した第一世代の抗精神病薬は、時にこれらの陰性症状を悪化させたとパーキンズは言います。 また、ドーパミンのシグナル伝達を抑制することは、震えや不随意運動などの副作用につながる可能性があります。 第二世代のD2標的薬は、これらの副作用のリスクを軽減しましたが、多くは体重増加や他の代謝問題を引き起こします。
Sunovion は、D2受容体を避けたいと思い、薬剤探索を開始しました。 サノビオンはD2受容体を避けて薬剤探索を開始しました。「それはちょっとしたアンチターゲットのアプローチでした」と同社の最高科学責任者ケネス・コブランは言います。 「D2受容体を介して作用するのであれば、そこに作用させたくはなかったのです」。 研究者たちは、サイコジェニックス社が開発した、人工知能を使って何百もの候補化合物にさらされたマウスの行動を分析する薬物スクリーニング法に頼りました。 研究者たちは、D2標的薬の効果を模倣する化合物を探した。 その結果、
SEP-363856 がトップに躍り出たのです。 この化合物はD2受容体には作用せず、TAAR1と5-HT1Aとして知られる他の2種類の神経受容体を活性化し、ドーパミンの合成と放出を調節することを発見したのである。 臨床試験では、統合失調症の発症初期にSEP-363856を投与し、急性精神病症状で2回以上入院したことのない患者を対象に、その効果を検証した。 18歳から40歳までの参加者は、症状が悪化した際に、SEP-363856または同じ外見のプラセボ錠を1日1回服用し、4週間入院生活を送りました。 その後、臨床医はPANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）と呼ばれる指標を用いて統合失調症の症状を幅広く評価した。この指標は30から210までのスコアを示し、スコアが高いほど症状が悪いことを表す。 研究者らは本日、The New England Journal of Medicine誌で、「これは素晴らしいニュースです」と述べています。 この試験では、SEP-363856を他の薬剤と直接比較しませんでしたが、彼女は、PANSSスコアの低下は、現在承認されている抗精神病薬のいくつかの試験の結果と同様であると指摘しています。
SEP-363856を服用したグループは、喜びや意欲の欠如などの陰性症状を測るための別の尺度でも、プラセボ群より大きく低下していました。 この研究は、この二次的な尺度を用いて結論を出すように統計的にデザインされてはいませんが、この初期の兆候は「大きな問題であり、ゲームの流れを変える可能性があります」とパーキンス氏は言います。 「もしそれが確認されれば…多くの患者さんとその家族にとって大きな意味を持つでしょう」
運動障害、吐き気、興奮、眠気などの副作用の割合は、両群とも低いものでありました。 また、代謝に対するSEP-363856の長期的な影響は明らかではありませんが、4週間の試験でも、実験薬を投与された156人の参加者を含む26週間の延長試験でも、この化合物は大きな体重増加を引き起こしませんでした。 カルナ・セラピューティクスは、1990年代にイーライリリーが開発し、多くの患者が吐き気やめまいなどの副作用を経験したため、後に放棄した、異なる神経標的の化合物であるキサノメリンの研究を行っています。 (カルナは、キサノメリンと他の薬剤を併用することで、これらの副作用を軽減することを目的としています）。 同社は昨年、182人の患者を含む試験から良好な結果を発表した。
2019年9月、サノビオンは、薬の有効性を証明し規制当局の承認を得るために、1000人以上を対象とする大規模な第III相臨床試験を開始しました。 Koblan氏は、COVID-19を引き合いに出して、この試験がいつ結果を出すか推定できないと述べている。 「もし我々がパンデミックの真っ只中でなければ、その質問に答えるのは非常に気が楽だ」と彼は言う
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