Pentru prima dată în ultimele decenii, cercetătorii ar putea avea o nouă modalitate de a modifica semnalele cerebrale pentru a trata psihoza și alte simptome ale schizofreniei. Rezultatele unui studiu clinic efectuat pe 245 de persoane sugerează că un compus numit SEP-363856, care pare să acționeze asupra receptorilor neuronali implicați în semnalizarea dopaminei, ar putea aborda o gamă mai largă de simptome ale schizofreniei decât o fac medicamentele disponibile în prezent – și cu mai puține efecte secundare.
„Dacă aceste rezultate se confirmă, aceasta va fi o veste mare, mare”, spune Jeffrey Lieberman, psihiatru la Universitatea Columbia. Dezvoltatorul medicamentului, Sunovion Pharmaceuticals Inc. l-a identificat printr-un proces de screening neobișnuit, care nu a fost ghidat de circuitele și receptorii cerebrali deja implicați în această boală, spune Lieberman. „A fost un mare risc din partea lor. Acest studiu sugerează că ar putea da roade.”
Bazele biologice ale schizofreniei rămân o enigmă, dar cercetătorii au legat halucinațiile și iluziile pacienților de un exces de dopamină, un mesager chimic. Pentru a inhiba semnalizarea dopaminei, medicamentele antipsihotice existente se leagă de un tip de receptor al dopaminei de pe neuroni numit D2. Aceste medicamente ajută la controlul percepțiilor și gândurilor anormale – simptomele „pozitive” ale schizofreniei. Dar ele nu fac prea multe pentru a rezolva nici deficiențele cognitive, nici simptomele „negative”, inclusiv lipsa de motivație, emoțiile stinse și retragerea socială. „Aceste simptome negative sunt adesea cele mai devastatoare”, spune Diana Perkins, psihiatru la Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill. „O persoană poate deveni, în cea mai extremă situație, robotizată.”
Prima generație de medicamente antipsihotice care a apărut în anii 1950 a înrăutățit uneori, de fapt, aceste simptome negative, spune Perkins. Iar reprimarea semnalizării dopaminei poate duce la efecte secundare, inclusiv tremurături și alte mișcări involuntare. O a doua generație de medicamente care țintesc D2 a redus riscul unora dintre aceste efecte secundare, dar multe dintre ele cauzează creștere în greutate și alte probleme metabolice.
Sunovion și-a început căutarea de medicamente dorind să evite receptorii D2. „A fost un pic o abordare antițintă”, spune Kenneth Koblan, directorul științific al companiei. „Dacă funcționa prin sistemul D2, noi nu voiam să lucrăm pe el”. Cercetătorii s-au bazat pe o metodă de depistare a medicamentelor, dezvoltată de PsychoGenics Inc. care a folosit inteligența artificială pentru a analiza comportamentul șoarecilor expuși la sute de compuși candidați. Cercetătorii au căutat un compus care să imite efectele medicamentelor care țintesc D2. O etapă a testării a implicat încercarea de a inversa efectele fenciclidinei, mai bine cunoscută sub numele de PCP, care provoacă hiperactivitate și alte comportamente asemănătoare schizofreniei.
SEP-363856 a urcat în vârful grămezii. Cercetătorii au descoperit că acest compus nu a atins receptorii D2, dar a activat alte două tipuri de receptori neuronali – cunoscuți sub numele de TAAR1 și 5-HT1A – care ajută la reglarea sintezei și eliberării de dopamină. Mecanismele medicamentului nu sunt pe deplin clare, dar cercetătorii suspectează că au dat peste un nou mod de a regla semnalizarea dopaminei.
Studiul clinic a testat efectele SEP-363856 la persoane care se aflau încă la începutul evoluției schizofreniei – niciunul nu fusese spitalizat pentru simptome psihotice acute de mai mult de două ori. În timpul unei acutizări a acestor simptome, participanții, cu vârste cuprinse între 18 și 40 de ani, au petrecut 4 săptămâni în spital luând fie SEP-363856, fie o pastilă placebo cu aspect identic, o dată pe zi. Clinicienii au evaluat apoi un set larg de simptome de schizofrenie folosind o măsură numită Scala Sindromului Pozitiv și Negativ (PANSS), care oferă scoruri cuprinse între 30 și 210, un scor mai mare reprezentând simptome mai grave. În medie, participanții au obținut un scor de aproximativ 100 la intrarea în studiu; după 4 săptămâni, scorul mediu în grupul de medicamente scăzuse cu 17,2 puncte, față de 9,7 în grupul placebo, raportează astăzi cercetătorii în The New England Journal of Medicine.
„Aceasta este o veste excelentă”, spune Romina Mizrahi, psihiatru la Universitatea din Toronto. Studiul nu a comparat în mod direct SEP-363856 cu alte medicamente, dar ea notează că reducerea scorurilor PANSS este similară cu rezultatele unor studii cu medicamente antipsihotice aprobate în prezent.
Grupul care a luat SEP-363856 a avut, de asemenea, o scădere mai mare decât grupul placebo pe o altă scală, una menită să măsoare simptomele negative, cum ar fi lipsa plăcerii și a motivației. Deși studiul nu a fost conceput din punct de vedere statistic pentru a trage concluzii folosind această măsură secundară, această indicație timpurie „este un lucru important și este potențial un schimbător de joc”, spune Perkins. „Dacă se confirmă … asta ar însemna foarte mult pentru mulți pacienți și familiile lor.”
Ratele de efecte secundare, inclusiv tulburări de mișcare, greață, agitație și somnolență, au fost scăzute în ambele grupuri. Și, deși efectele pe termen lung ale SEP-363856 asupra metabolismului nu sunt clare, compusul nu a provocat o creștere majoră în greutate nici în studiul de 4 săptămâni, nici într-o prelungire de 26 de săptămâni care a inclus 156 de participanți, toți cei care au primit medicamentul experimental.
Sunovion nu este singura companie care încearcă să ocolească receptorii D2 în tratarea schizofreniei. Karuna Therapeutics studiază xanomeline, un compus cu o țintă neuronală diferită, pe care Eli Lilly l-a dezvoltat în anii 1990 și pe care ulterior l-a abandonat după ce a constatat că mulți pacienți au avut efecte secundare care includ greață și amețeli. (Karuna urmărește să reducă aceste efecte prin combinarea xanomelinei cu un alt medicament). Compania a anunțat anul trecut rezultate pozitive dintr-un studiu care a implicat 182 de pacienți.
În septembrie 2019, Sunovion a lansat un studiu mai mare, de fază III, care va include peste 1000 de persoane, menit să demonstreze eficacitatea medicamentului și să obțină aprobarea autorităților de reglementare. Koblan spune că nu poate estima când ar putea da rezultate acest studiu, citând COVID-19. „Mi-ar fi foarte confortabil să răspund la această întrebare dacă nu am fi în mijlocul unei pandemii”, spune el.