Sanfilippo rozpoczął pracę w firmie orzechowej swojego ojca, John B. Sanfilippo & Son, Inc.(„JBSS”), kiedy miał dziewięć lat. W 1963 roku po śmierci ojca, kiedy roczna sprzedaż firmy wynosiła zaledwie 383.000 dolarów, przejął nad nią bieżącą kontrolę. W ciągu kolejnych dziesięcioleci Sanfilippo zbudował firmę, która stała się najpierw regionalnym, a następnie krajowym, głównym dostawcą orzechów, sprzedającym zarówno markowe, jak i własne orzechy i produkty powiązane, głównie supermarketom, masowym sprzedawcom, sklepom i dostawcom usług gastronomicznych.
Głównym celem wysiłków Sanfilippo było mechaniczne łuskanie i przetwarzanie różnych orzechów. Kierował pracami inżynieryjnymi oraz projektowaniem i instalacją zakładów łuskania orzechów firmy w całych Stanach Zjednoczonych (pekany w Teksasie, migdały i orzechy włoskie w Kalifornii, orzeszki ziemne w południowo-zachodniej części USA), a także zakładu przetwarzania końcowego w Elgin w stanie Illinois, obiektu o powierzchni jednego miliona stóp kwadratowych, zakupionego od firmy Panasonic za 48 milionów dolarów i otwartego w 2007 roku.
W 1991 roku Sanfilippo poprowadził firmę do wejścia na giełdę Nasdaq z rocznym przychodem 151 milionów dolarów.
Sanfilippo wykorzystał strategiczne przejęcia w ciągu dziesięcioleci do rozwoju i rozszerzenia działalności. W 1995 roku Sanfilippo i JBSS nabył markę orzechów Fisher od Procter & Gamble, która później stała się najlepiej sprzedającą się marką orzechów recepturowych w Stanach Zjednoczonych.
W 2006 roku, po pełnieniu funkcji prezesa i dyrektora generalnego firmy przez 24 lata, Sanfilippo przeszedł na emeryturę z aktywnego zarządzania firmą, a jego następcą został jego syn Jeffrey Sanfilippo.
.