Pela primeira vez em décadas, Os pesquisadores podem ter uma nova maneira de ajustar os sinais cerebrais para tratar psicose e outros sintomas de esquizofrenia. Os resultados de um ensaio clínico com 245 pessoas indicam que um composto chamado SEP-363856, que parece agir sobre receptores neurais envolvidos na sinalização de dopamina, pode abordar uma gama mais ampla de sintomas de esquizofrenia do que as drogas disponíveis atualmente – e com menos efeitos colaterais.
“Se estes resultados forem confirmados, esta será uma grande, grande notícia”, diz Jeffrey Lieberman, um psiquiatra da Universidade de Columbia. O desenvolvedor do medicamento, Sunovion Pharmaceuticals Inc., identificou-o através de um processo de triagem incomum não guiado pelos circuitos e receptores cerebrais já implicados na doença, diz Lieberman. “Foi uma grande aposta da parte deles. Este estudo sugere que pode valer a pena”
A base biológica da esquizofrenia continua a ser um quebra-cabeças, mas os investigadores relacionaram as alucinações e delírios dos pacientes a um excesso da dopamina do mensageiro químico. Para inibir a sinalização da dopamina, os antipsicóticos existentes ligam-se a um tipo de receptor de dopamina nos neurônios chamado D2. Estes medicamentos ajudam a controlar percepções e pensamentos anormais – sintomas “positivos” de esquizofrenia. Mas eles não fazem muito para lidar com as deficiências cognitivas ou os sintomas “negativos”, incluindo a falta de motivação, a emoção entorpecida e o distanciamento social. “Esses sintomas negativos são muitas vezes os mais devastadores”, diz Diana Perkins, psiquiatra da Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill. “Uma pessoa pode tornar-se, no máximo, como um robô”
A primeira geração de drogas antipsicóticas que surgiu nos anos 50, às vezes realmente piorou esses sintomas negativos, diz Perkins. E o uso de dopamina pode levar a efeitos secundários, incluindo tremores e outros movimentos involuntários. Uma segunda geração de drogas D2- alvo tem reduzido o risco de alguns desses efeitos colaterais, mas muitos causam ganho de peso e outros problemas metabólicos.
Sunovion começou sua busca de drogas querendo evitar receptores D2. “Foi uma abordagem um pouco antitarget”, diz Kenneth Koblan, o diretor científico da empresa. “Se funcionasse através do sistema D2, não queríamos trabalhar nele.” Os pesquisadores confiaram num método de triagem de drogas, desenvolvido pela PsychoGenics Inc., que usava inteligência artificial para analisar o comportamento de ratos expostos a centenas de compostos candidatos. Os pesquisadores procuraram um composto que imitava os efeitos das drogas alvo D2. Uma etapa dos testes envolveu a tentativa de reverter os efeitos da phencyclidine, mais conhecida como PCP, que causa hiperatividade e outros comportamentos esquizofrênicos.
SEP-363856 subiu para o topo da pilha. Este composto não tocou os receptores D2, os pesquisadores encontraram, mas ativou dois outros tipos de receptores neurais – conhecidos como TAAR1 e 5-HT1A – que ajudam a regular a síntese e liberação de dopamina. Os mecanismos da droga não são totalmente claros, mas os pesquisadores suspeitam que eles tenham encontrado uma nova maneira de ajustar a sinalização da dopamina.
O ensaio clínico testou os efeitos do SEP-363856 em pessoas que ainda estavam no início do curso da esquizofrenia – ninguém tinha sido hospitalizado por sintomas psicóticos agudos mais de duas vezes. Durante um surto desses sintomas, os participantes, com idades entre 18 e 40 anos, passaram 4 semanas no hospital tomando SEP-363856 ou um placebo de aparência idêntica uma vez por dia. Os médicos avaliaram então um amplo conjunto de sintomas de esquizofrenia usando uma medida chamada Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), que dá escores que variam de 30 a 210, com um escore mais alto representando sintomas piores. Em média, os participantes obtiveram cerca de 100 pontos ao entrarem no estudo; após 4 semanas, a pontuação média no grupo da droga caiu 17,2 pontos, contra 9,7 no grupo placebo, os pesquisadores relatam hoje no The New England Journal of Medicine.
“Esta é uma ótima notícia”, diz Romina Mizrahi, uma psiquiatra da Universidade de Toronto. O estudo não comparou diretamente o SEP-363856 com outros medicamentos, mas ela observa que a redução na pontuação do PANSS é semelhante aos resultados de alguns estudos de medicamentos antipsicóticos agora aprovados.
O grupo que tomou o SEP-363856 também teve uma queda maior do que o grupo de placebo em outra escala, uma delas destinada a medir sintomas negativos como falta de prazer e motivação. Embora o estudo não tenha sido estatisticamente concebido para tirar conclusões usando esta medida secundária, esta indicação precoce “é uma grande coisa, e é potencialmente uma mudança de jogo”, diz Perkins. “Se for confirmado … isso significaria muito para muitos pacientes e suas famílias”
As taxas de efeitos colaterais, incluindo distúrbios de movimento, náuseas, agitação e sonolência, foram baixas em ambos os grupos. E embora os efeitos a longo prazo do SEP-363856 sobre o metabolismo não sejam claros, o composto não causou grande ganho de peso nem no ensaio de 4 semanas nem numa extensão de 26 semanas que incluiu 156 dos participantes, todos os quais receberam a droga experimental.
Sunovion não é a única companhia que procura desviar os receptores D2 no tratamento da esquizofrenia. A Karuna Therapeutics está estudando xanomeline, um composto com um alvo neural diferente, que Eli Lilly desenvolveu nos anos 90 e mais tarde abandonou após descobrir que muitos pacientes experimentaram efeitos colaterais que incluem náuseas e tonturas. (Karuna visa reduzir esses efeitos combinando xanomeline com outro medicamento). A empresa anunciou resultados positivos de um estudo envolvendo 182 pacientes no ano passado.
Em setembro de 2019, a Sunovion lançou um ensaio maior, fase III, que incluirá mais de 1000 pessoas, projetado para provar a eficácia do medicamento e obter aprovação regulatória. Koblan diz que não consegue estimar quando o ensaio poderá produzir resultados, citando a COVID-19. “Eu ficaria muito confortável em responder a essa pergunta se não estivéssemos no meio de uma pandemia”, diz ele.